Metformin reducerer fortsat sandsynligheden for at udvikle type 2-diabetes blandt personer med høj risiko for det over 15 år, især blandt personer med højere basal glykæmi og kvinder med en historie med graviditetsdiabetes mellitus (GDM).
Resultater fra langtidsopfølgningen af deltagere i det skelsættende Diabetes Prevention Program (DPP) blev for nylig offentliggjort online i Diabetes Care af DPP Research Group.
Den diabetesforebyggende fordel ved metformin blev set i både relativ og absolut risikoreduktion, og uanset om diagnosen blev stillet ved oral glukosetolerancetest, fastende blodglukose eller HbA1c (som blev analyseret post-hoc, da HbA1c ikke blev anbefalet til diagnosticering af diabetes, da DPP startede).
“Uanset hvilken metode man bruger, får man denne vedvarende og varige fordel med metformin. For mig er det det vigtigste budskab,” sagde hovedforfatter David M. Nathan, MD, direktør for Diabetes Center på Massachusetts General Hospital i Boston, til Medscape Medical News i et interview.
Han tilføjede: “Det er ikke kun 3 eller 10 år, som vi tidligere har rapporteret, men fortsætter i 15 år. Det er en ret kraftig effekt.”
Billigt, veltolereret med kraftige virkninger, især i undergrupper
“Metformin forbliver denne utroligt sikre, billige , der er veltolereret af de fleste patienter, og det er virkelig et af de få lægemidler i verden, der giver mening til forebyggelse, bare fordi vi ved så meget om det og har brugt det i så lang tid. Det er derfor, vi valgte det i første omgang,” forklarede Nathan.
Den aktuelle analyse identificerede desuden to grupper af højrisikopatienter, som oplevede en endnu større risikoreduktion med metformin: dem med blodglukosemålinger i den højere glykæmiske ende af “prædiabetes”-intervallerne og kvinder med en historie af GDM. “Det betyder ikke, at andre med prædiabetes-kriterier ikke har gavn, men at nogle undergrupper har endnu større gavn,” bemærkede Nathan.
Han understregede dog, at brugen af metformin til forebyggelse af diabetes er off-label, og da det ikke har været patenteret i mere end et årti, er det usandsynligt, at nogen medicinalvirksomhed vil søge indikationen. På den anden side gør dets lave omkostninger og sikkerhed det til en ønskværdig mulighed som supplement til livsstilstiltag.
“Der er helt sikkert en generel modstand mod at tage medicin til sygdomsforebyggelse. Men på den anden side, hvordan er dette anderledes end at tage statiner eller blodtryksmedicin for at forebygge hjertesygdomme?” spørger han sig selv.
“Det er faktisk slet ikke anderledes … Det forhindrer diabetes, hvilket er vigtigt, fordi det fører til tab af synet, nyresvigt, amputationer og hjertesygdomme. Jeg tror, vi vil hævde, at det i sig selv er vigtigt at forebygge, forsinke eller reducere risikoen for diabetes.”
Diabetesforebyggelse ses efter 15 år, uanset analysemetode
I det oprindelige DPP-forsøg blev 3234 deltagere på 25 år eller derover med høj risiko for type 2-diabetes randomiseret til intensiv livsstilsændring, metformin eller placebo. Af disse fik 1073 deltagere metformin 850 mg to gange dagligt, og 1082 fik maskeret placebo.
Når DPP sluttede i 2001, blev alle deltagere tilbudt en gruppeversion af livsstilsinterventionen med lavere intensitet, og de deltagere, der var blevet randomiseret til metformin, fortsatte med at tage det under den observationelle opfølgning, Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS).
Alle deltagere, der udviklede diabetes under DPPOS, blev henvist tilbage til deres personlige læge, og mange af disse patienter fik igen ordineret metformin.
I løbet af den 15-årige opfølgning var forekomsten af diabetesudvikling 17 % lavere blandt deltagerne i den oprindelige metformingruppe sammenlignet med placebogruppen (hazard ratio, 0,83), med en rateforskel på 21.25 tilfælde/100 personår, og diagnosen var baseret på en fastende og/eller 2-timers glukosetolerancetest.
Når HbA1c blev anvendt til diagnosticering, var metformin forbundet med en relativ risikoreduktion på 36 % (hazard ratio, 0,64) og en absolut rateforskel på 21,67 tilfælde/100 personår (alle statistisk signifikante.)
Effekten af metformin versus placebo var ikke forskellig blandt dem med baseline HbA1c under 6 % (hazard ratio, 0.61 vs 0,63).
Men blandt dem med et HbA1c på 6,0 % til 6,4 % forhindrede metformin signifikant flere tilfælde af diabetes sammenlignet med dem med et HbA1c under 6 % (rateforskel, -3,88 vs -1,03 tilfælde/100 personår; P = .001).
Og for kvinder med en historie med GDM var der en signifikant reduktion på 41 % i diabetesudvikling med metformin versus placebo (hazard ratio, 0,59; P = .03). Dette forhold var endnu stærkere ved absolut rateforskel (henholdsvis -4,57 vs. -0,38/100 personår; P = .01).
For parøse kvinder uden en GDM-historie var forskellen på 6 % mellem metformin og placebo imidlertid ikke signifikant (HR, 0.94).
Ingen større forskelle i metformins effekt blev set efter body mass index (BMI), og fordelen ved metformin var lavere i ældre aldersgrupper.
Vil metformins etiket blive ændret?
Nathan bemærkede, at et andet forsøg, der finder sted i Det Forenede Kongerige, Glucose Lowering in Non-diabetic Hyperglycaemia Trial (GLINT), undersøger, om metformin forebygger kardiovaskulære udfald hos personer med høj risiko for type 2-diabetes. Resultaterne forventes at foreligge i december 2024.
Men selv hvis dette forsøg kombineret med andre data viser yderligere fordele ved at bruge metformin hos personer med høj risiko for at udvikle type 2-diabetes, er der ikke noget økonomisk incitament for nogen lægemiddelvirksomhed til at søge en ændring af etiketten hos den amerikanske Food and Drug Administration eller andre tilsynsorganer på verdensplan.
Der er imidlertid en anden vej i USA: en “citizen’s petition” til FDA.
Dette blev brugt af tre akademiske institutioner, og i april 2016 lempede agenturet restriktionerne for kronisk nyresygdom (CKD) for metformin, så det blev tilladt at anvende metformin til patienter med moderat CKD (30-60 mL/minut/1.73m2).
“Der er en bevægelse undervejs for at gøre det samme for metformin som et forebyggende middel mod diabetes,” sagde Nathan. “Medicinudgifterne er i overskrifterne hver dag. Her er et lægemiddel, der er generisk og utrolig billigt, og som kan være egnet til genanvendelse … Hvis der kommer flere data frem, kan det være lige det, som medicinalfirmaerne hader – et lægemiddel, der koster 10 cent pr. pille.”
Han advarede dog også: “Husk, hvad der skete med aspirin … vidundermedicin kræver stadig en omhyggelig overvejelse af dataene.”
Under DPP og DPPOS ydede National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) under National Institutes of Health finansiering til de kliniske centre og det koordinerende center til udformning og gennemførelse af undersøgelsen og til indsamling, forvaltning, analyse og fortolkning af dataene. Bristol-Myers Squibb og Parke-Davis ydede yderligere finansiering og materiel støtte under DPP. McKesson BioServices, Matthews Media Group og Henry M. Jackson Foundation for the Advancement of Military Medicine ydede støttetjenester. Nathan har oplyst, at han har modtaget støtte til undersøgelsen fra Alere, som nu er en del af Abbott.
Diabetes Care. Udgivet online 15. marts 2019. Fuld tekst
For flere nyheder om diabetes og endokrinologi, følg os på Twitter og på Facebook.