Abstract
Low-density lipoprotein (LDL) spiller en central rolle i udviklingen og progressionen af åreforkalkning og hjerte-kar-sygdomme. LDL består af flere underklasser af partikler med forskellige størrelser og tætheder, herunder store flydepartikler (lb) og mellemliggende og små tætte (sd) LDL’er. Det er veldokumenteret, at sdLDL har et større atherogent potentiale end andre LDL-subfraktioner, og at sdLDL-kolesterol (sdLDL-C) er en bedre markør til forudsigelse af hjerte-kar-sygdomme end det samlede LDL-C. Cirkulerende sdLDL gennemgår let flere atherogene modifikationer i blodplasma, såsom desialylering, glykation og oxidation, som yderligere øger dets atherogenicitet. Modificeret sdLDL er en potent induktor af inflammatoriske processer, der er forbundet med kardiovaskulær sygdom. Der er udviklet adskillige laboratoriemetoder til adskillelse af LDL-subklasser, og de resultater, der opnås ved forskellige metoder, kan i de fleste tilfælde ikke sammenlignes direkte. For nylig har udviklingen af homogene analyser gjort det lettere at analysere LDL-subfraktioner, hvilket har gjort det muligt at gennemføre store kliniske undersøgelser af sdLDL’s betydning for udviklingen af kardiovaskulære sygdomme. Der er behov for yderligere undersøgelser for at opstille retningslinjer for evaluering og korrektion af sdLDL i klinisk praksis.
1. Indledning
Den høje forekomst af åreforkalkning og tilknyttede kardiovaskulære sygdomme (CVD) tilskynder til at undersøge årsagerne til og risikofaktorerne for deres udvikling. Vækst af aterosklerotiske plakater er afhængig af subendothelcellernes optag af cirkulerende kolesterol. Hyperkolesterolæmi er en af de velforståede risikofaktorer for åreforkalkning, og kolesterolsænkende behandling anvendes i vid udstrækning i klinisk praksis til behandling af CVD . Den reduktion af CVD-risikoen, der blev opnået i de fleste af de kliniske undersøgelser, var imidlertid ikke højere end 30 %, hvilket tyder på andre vigtige risikofaktorer, der skal tages i betragtning . En række stærke beviser viser, at udvikling og progression af åreforkalkning ikke kun og ikke så meget afhænger af mængden, men også af de specifikke egenskaber ved cirkulerende lipoproteiner .
Cirkulerende lipoproteinpartikler varierer i størrelse, tæthed og lipid- og apolipoproteinsammensætning og kan opdeles i flere klasser på grundlag af fysiske og kemiske parametre. Low-density lipoprotein (LDL) er den vigtigste kilde til atherosklerotisk lipidlagring, mens high density lipoprotein (HDL) ikke er atherogen, og dets niveau korrelerer omvendt med den atherosklerotiske CVD-risiko . Små tætte LDL (sdLDL) er særligt almindelige i serum fra aterosklerosepatienter og er modtagelige for kemiske modifikationer, der øger deres atherogenicitet . Analysen af plasma-LDL-profilen kan foretages ved hjælp af ultracentrifugering eller gradientgelelektroforese, som kan adskille LDL-partiklerne på grundlag af deres tæthed eller størrelse. Der er blevet anvendt andre metoder til at vurdere LDL-partiklernes størrelse, ladning eller kemiske egenskaber, og de vil blive omtalt senere i denne gennemgang. I øjeblikket er udviklingen af billige og pålidelige LDL-profileringsmetoder til rutinemæssig klinisk praksis fortsat et udfordrende mål.
Der er gennemført talrige kliniske undersøgelser for at fastslå sammenhængen mellem sammensætningen af cirkulerende LDL-partikler og risikoen for åreforkalkning og udvikling af CVD. I henhold til den nuværende konsensus defineres 2 hovedfænotyper, A og B, baseret på plasma LDL-profilen, med en mellemliggende A/B-fænotype, der ligger midt imellem . Fænotype A er karakteriseret ved en overvægt af store flydende LDL (lbLDL) og fænotype B ved en overvægt af sdLDL . Fænotype B blev rapporteret i en række sygdomme, herunder metaboliske lidelser , fedme og type 2-diabetes, og betragtes som en risikofaktor for koronar hjertesygdom (CHD). Desuden var denne fænotype forbundet med det forhøjede plasma triglyceridniveau (TG), reduceret HDL-kolesterol (HDL-C) og høj hepatisk lipaseaktivitet . Overvægten af sdLDL er i øjeblikket accepteret som en risikofaktor for CVD af det nationale kolesteroluddannelsesprogram (NCEPIII) . Bortset fra densitet og størrelse kan LDL-partikler variere i kemisk sammensætning på grund af en række modifikationer, som de kan undergå i det menneskelige blod. Blandt dem er lipoprotein(a) (Lp(a)), som indeholder et ekstra lipoproteinmolekyle, der er kovalent bundet til apolipoprotein B, blevet karakteriseret som en yderligere kardiovaskulær risikofaktor . Påvisning og måling af modificerede LDL-partikler er af særlig interesse, da disse typer LDL kan være en bedre markør for øget åreforkalkning, selv om deres indhold i blodet kan være sparsomt i forhold til naturligt LDL.
2. LDL-subklasser og metoder til deres identifikation
LDL defineres bredt som en lipoproteinfraktion med en massefylde på mellem 1,006 og 1,063 g/ml, som kan isoleres ved forskellige laboratoriemetoder. Dette interval omfatter også lipoprotein af intermediær tæthed (IDL) og lipoprotein af meget lav tæthed (VLDL). Mere præcist er det kendt, at LDL har en massefylde på mellem 1,019 og 1,063 g/ml. Ultracentrifugering og gradientgelelektroforese (GGE) med deres modifikationer anvendes i vid udstrækning til LDL-analyse. I de fleste af de undersøgelser, der anvender disse metoder, klassificeres LDL-partikler i 3 eller 4 underklasser, herunder store (LDL I), mellemstore (LDL II), små (LDL III) og, i nogle undersøgelser, meget små (LDL IV) LDL’er . LDL III og LDL IV (når de kan identificeres) betegnes sdLDL. Klassifikationen af LDL baseret på forskellige analysemetoder mangler imidlertid ensartethed, og man bør være forsigtig, når man sammenligner resultaterne af kliniske undersøgelser, der anvender forskellige metoder.
Historisk set var den første metode, der tillod adskillelse af forskellige LDL-fraktioner, analytisk ultracentrifugering . I denne metode adskilles LDL-partikler på grundlag af deres flotationshastighed (Sf). I undersøgelser, hvor der er defineret tre LDL-underklasser, har LDL I, II og III en massefylde på henholdsvis 1,025-1,034 g/ml, 1,034-1,044 g/ml og 1,044-1,060 g/ml . I nogle undersøgelser adskilles meget små LDL IV-partikler. Fænotypemønster A er karakteriseret ved dominans af LDL I og II og atherogen fænotypemønster B ved dominans (>50 %) af LDL III og IV. Forskellige ultracentrifugeringsmetoder resulterer i små variationer i tætheden af de separerede LDL’er. F.eks. giver iodixanolgradienten lavere tætheder af LDL-partikler end den traditionelle saltgradient, fordi partiklerne bevarer deres naturlige hydrering .
En anden meget anvendt metode til analyse af LDL-subfraktioner er GGE under ikke-denaturerende betingelser. Ved denne metode adskilles LDL-subklasser på grundlag af deres elektroforetiske mobilitet, som bestemmes af lipoproteinets størrelse og form . Undersøgelser, der anvender GGE-separation af LDL, definerer 4 underklasser: LDL I (store LDL, topdiameter 26,0-28,5 nm), LDL II (mellemliggende LDL, 25,5-26,4 nm), LDL III A og B (små LDL, 24,2-25,5 nm) og LDL IV A og B (meget små LDL, 22,0-24,1 nm) . Der kan skelnes mellem to fænotyper på grundlag af peak LDL-partikeldiameteren: >25,5 nm for fænotypemønster A (store og intermediære LDL) og ≤25,5 nm for fænotypemønster B (små og meget små LDL). Der er en stærk korrelation mellem størrelsen og tætheden af LDL-partikler analyseret ved henholdsvis ultracentrifugering og GGE; disse parametre er dog ikke identiske. Nogle forfattere har anvendt rørgelelektroforese til analyse af LDL-subfraktioner med henblik på hurtig opnåelse af kvantitative resultater .
Nuklear magnetisk resonans (NMR) kan anvendes til undersøgelse af lipoproteinklasser i blodplasma, herunder LDL-subklasser. Resultaterne af partikelstørrelsesmåling ved NMR adskiller sig imidlertid væsentligt fra GGE-dataene hos de samme patienter og kan ikke sammenlignes direkte. sdLDL bestemmes ved NMR som partikler med størrelser fra 18,0 til 20,5 nm .
Andre metoder til analyse af LDL-fraktioner omfatter højtydende væskekromatografi (HPLC) med gelfiltreringssøjler , dynamisk lysspredning , ionmobilitetsanalyse og homogen analyse af assays . Sidstnævnte er af særlig interesse på grund af dens høje reproducerbarhed og egnethed til brug i kliniske forsøg i stor skala. Den homogene analyse til påvisning af sdLDL-cholesterol blev først beskrevet af Hirano et al. Siden da er analysen blevet ændret for at forenkle analyseproceduren. I den modificerede metode adskilles sdLDL (partikelstørrelse 15,0-20,0 nm) fra lbLDL ved hjælp af detergent og sphingomyelinasebehandling, og sdLDL-cholesterolkoncentrationen måles. Metoden adskiller sdLDL-fraktionen med en massefylde på mellem 1,044 og 1,063 g/ml ved hjælp af klinisk standardlaboratorieudstyr . Tabel 1 viser en sammenligning af nogle af de mest udbredte metoder til analyse af LDL-subklasser.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Da den kliniske og diagnostiske betydning af LDL-subklasserne bliver tydelig, træder standardiseringsproblemet frem i forgrunden. Forskellige metoder til analyse af LDL-subklasser giver forskellige resultater, og der er betydelige variationer mulige selv inden for en metode. Det er i øjeblikket vanskeligt at afgøre, hvilken af de eksisterende metoder der kan anbefales som den mest nøjagtige og samtidig egnet til klinisk brug. Desuden findes der i øjeblikket ingen data om sammenligneligheden af LDL-undergruppeanalysemetoderne med hensyn til forudsigelse af CVD-udfald . Der er derfor behov for flere undersøgelser for at udvikle en standardanalyseprocedure.
3. Oprindelse af LDL-subklasser
Den nøjagtige oprindelse af LDL-subklasser er endnu ikke opklaret. Berneis et al. foreslog eksistensen af to veje, der er afhængige af tilgængeligheden af hepatiske triglycerider (TG) . Der udskilles to typer af forløberlipoproteiner (Lp) fra leveren, som indeholder TG-rigt eller TG-fattigt apolipoprotein B (apoB). Når TG-tilgængeligheden er lav, udskilles VLDL1 (TG-rige Lp) og IDL2 (TG-fattige Lp). Hvis TG-tilgængeligheden er høj, udskilles større partikler, f.eks. større VLDL1 (TG-rige Lp) og VLDL2 (TG-fattige Lp). TG-fattig Lp er en forløber for større LDL-subklasser (LDL I og LDL II), mens TG-rige Lp omdannes til sdLDL-subklasser (LDL III og LDL IV) efter delipidering af lipoproteinlipase (LPL) og hepatisk lipase (HL). Cholesteryl ester transfer protein (CETP) kan overføre TG til sdLDL-partikler, som vil blive yderligere delipideret af HL, hvilket resulterer i dannelsen af mindre partikler (figur 1) . Denne teori går ind for en særskilt metabolisk vej for sdLDL fra leverudskillede prækursorer og understøttes af resultaterne af en interventionel undersøgelse på mennesker, der viste en omvendt korrelation mellem LDL I og LDL III og mellem LDL II og LDL IV . Som følge af den trinvise modifikation har sdLDL-partikler ændret kemisk indhold, idet de indeholder mindre mængder fosfolipider (målt på grundlag af indholdet af apolipoprotein B) samt frit kolesterol og kolesterolester, mens TG-indholdet forbliver uændret .
Nyere undersøgelser tyder på, at sdLDL kan have flere oprindelser, i det mindste hos patienter med metaboliske lidelser. Resultaterne af LDL-subfraktionsanalyse på dag 0 til 7 efter aferese hos patienter med familiær hyperkolesterolæmi viste, at sdLDL rebounddynamikken bedst kunne forklares af modellen, der kombinerer den direkte vej og delipidering af lbLDL . Reguleringen af sdLDL-produktionen er sandsynligvis afhængig af den aktuelle metaboliske status. Den regulerende rolle, som apoE- og apoC-III-lipoproteiner spiller i apoB-metabolismen, blev undersøgt i et nyligt arbejde på raske personer og patienter med hypertriglyceridæmi . Når plasma TG-niveauet var normalt, udskiller leveren primært apoE-holdige TG-rige VLDL, som hurtigt fjernes fra kredsløbet. Ved hypertriglyceridæmi blev balancen imidlertid forskudt i retning af apoC-III-holdige TG-rige lipoproteiner, som havde længere cirkulationstid og blev omdannet til sdLDL. Clearance af apoE-holdige lipoproteiner blev også reduceret. Som følge heraf førte den høje sdLDL-dannelseshastighed og den reducerede clearance til udvikling af fænotypemønster B med forhøjede sdLDL-niveauer. Disse observationer understreger vigtigheden af at kontrollere hypertriglyceridæmi for at reducere CVD-risikoen. Der er gennemført talrige undersøgelser for at evaluere virkningerne af livsstilsændringer og kostændringer på TG- og sdLDL-produktionen, og de er gennemgået andetsteds . Nogle kostkomponenter, såsom omega-3 flerumættede fedtsyrer, blev påvist at have gavnlige virkninger .
LDL-partikler kan modificeres af CETP, som er ansvarlig for udveksling af TG og kolesterylester mellem LDL og VLDL og/eller HDL og HL. Dette fører til produktion af mindre sdLDL-partikler. Tilsvarende kunne hæmning af CETP reducere sdLDL-fraktionen hos personer med lavt HDL-C og hos raske præmenopausale kvinder .
Genetiske faktorer, der påvirker sdLDL-produktionen, er blevet undersøgt i nyligt gennemførte genome-wide association studies (GWAS). Det blev fundet, at en enkelt nukleotidpolymorfi (SNP) i promotorregionen for sortilin, en sorteringsreceptor, der er involveret i den hepatiske frigivelse af VLDL, resulterer i ændringer i hepatisk sortilinsyntese og har indflydelse på lipoproteinprofilen. Den meget lille LDL-fraktion var øget med 20 % hos homozygoter med major allel i forhold til homozygoter med minor allel . Andre SNP’er, der er forbundet med ændret lipoproteinmetabolisme, er blevet rapporteret i forskellige loci, herunder CETP, LPL, LIPC, GALNT2, MLXIPL, APOA1/A5 og PCSK7 . Derfor er sdLDL-metabolismen afhængig af genetiske faktorer, der kan overvejes med henblik på udvikling af nye terapeutiske strategier.
4. Aterogene modifikationer af sdLDL
Cirkulationstiden for sdLDL er længere end for store LDL-partikler, der ryddes fra blodbanen gennem interaktion med LDL-receptoren . Lipidindfangning og ophobning af skumceller i arterievæggen er de nøgleprocesser, der fører til udvikling og vækst af den aterosklerotiske plak. LDL-partikler er hovedkilden til det kolesterol, der lagres i plakkerne, og deres aterogene egenskaber er blevet undersøgt indgående. Det blev påvist, at naturligt LDL ikke forårsager lipidakkumulering i dyrkede celler, mens modificerede partikler, såsom oxideret, desialyleret, glykeret og elektronegativt LDL, er stærkt atherogene . Modificerede former af LDL har også proinflammatoriske egenskaber og er tilbøjelige til at aggregere og danne komplekser, der yderligere øger deres atherogenicitet.
Oxidation i blodplasma er en af de første atherogene modifikationer af LDL-partikler, der er blevet foreslået . Oxidation resulterer i generering af oxidationsspecifikke epitoper på LDL-partiklerne, som fremkalder immunrespons og inflammation. Oxideret LDL genkendes af en række receptorer, herunder CD36 og TLR-4 . Øget modtagelighed for sdLDL for oxidation kan forklares med dets lipidsammensætning . Desuden indeholder sdLDL-partikler mindre antioxidative vitaminer og er derfor mere modtagelige for oxidation end større former for lipoproteiner .
Anrigering af lipoprotein-associeret fosfolipase A2 (Lp-PLA2) i LDL-partikler er kendt for at være forbundet med hjerte-kar-sygdomme. Der er beskrevet et højt PLA2-indhold i elektronegative LDL og også i avancerede aterosklerotiske plaques. Inde i lipoproteinpartiklen spalter dette enzym oxiderede phospholipider, hvilket frigør proinflammatoriske produkter og øger dets atherogenicitet yderligere .
En anden atherogen modifikation af LDL er desialylering, som udføres i blodplasma af trans-sialidase, der spiller en vigtig rolle i metabolismen af glykokonjugater . Trans-sialidase overfører sialinsyreenheden fra LDL-partiklen til forskellige acceptorer såsom plasmaproteiner, neutrale sfingolipider eller gangliosider. Det blev påvist, at inkubation af renset LDL med blodplasma i flere timer fører til en gradvis desialylering af partiklerne . sdLDL har et lavere indhold af sialinsyre i forhold til lbLDL hos personer med fænotypemønster B . Desialylering øger tilsyneladende sdLDL-partiklernes affinitet med proteoglykaner i arterievæggen. Som følge heraf har desialyleret sdLDL en længere opholdstid i det subendotheliale rum, hvor det kan bidrage til lipidlagring og udvikling af ateroskleroseplak.
ApoB-lipoprotein blev vist at være fortrinsvis glykeret i sdLDL-partikler sammenlignet med lbLDL både in vitro og in vivo , og niveauet af glykeret apoB korrelerede omvendt med partikelstørrelsen målt ved NMR .
Oprindelsen af de forhøjede elektronegative LDL-niveauer (LDL(-)) i plasmaet hos aterosklerotiske patienter er ikke helt forstået. Der er blevet foreslået flere mekanismer, herunder oxidation, modifikation af proteinkomponenten og binding til proteoglykaner . Forholdet mellem LDL(-) og sdLDL har været genstand for flere undersøgelser. Det er blevet påvist, at LDL(-) fra plasma fra raske personer overvejende fandtes i den tætte underfraktion, mens det meste af LDL(-) fra patienter med hyperkolesterolæmi fandtes i de lette LDL-fraktioner . LDL(-) var øget i plasma hos patienter med høj risiko for koronar hjertesygdom . En anden undersøgelse beskrev en bimodal fordeling, hvor LDL(-) var til stede i både den tætte og den lette LDL-fraktion . Det er imidlertid blevet vist, at stigningen i LDL(-)-produktionen var tæt forbundet med stigningen i de oxiderede LDL- og sdLDL-niveauer .
Der blev gjort forsøg på at påvise naturligt forekommende modificerede LDL-former i plasma hos mennesker. Forhøjede niveauer af Lp(a) kunne påvises selektivt ved hjælp af immunoassays, der er udviklet og optimeret til dette formål . Selv om oxideret LDL ikke let kunne isoleres, er andre typer af modificeret LDL blevet oprenset, såsom desialyleret LDL og LDL(-). Førstnævnte kunne analyseres i humant serum ved hjælp af en lektin-sorbent-assay og sidstnævnte ved hjælp af metoder, der er følsomme over for partiklernes elektriske ladning, såsom ionbytningskromatografi og kapillær isotachophorese . Sialinsyreindholdet i isolerede LDL(-)-partikler var 1,7 gange og 3 gange lavere hos henholdsvis raske personer og åreforkalkningspatienter sammenlignet med naturligt LDL . På den anden side var desialyleret LDL beriget i LDL(-) . Disse observationer tyder på, at desialylerede og elektronegative LDL-subfraktioner kan være ens eller endog identiske (tabel 2). Desuden er både desialylerede og LDL(-)-partikler modtagelige for oxidation og indeholder mindre antioxidantvitaminer end naturligt LDL. Det er derfor plausibelt, at LDL undergår flere modifikationer i blodbanen, begyndende med desialylering og erhvervelse af den negative ladning efterfulgt af oxidation og dannelse af stærkt atherogene og proinflammatoriske komplekser.
|
|||
| I sammenligning med native (ikke-modificeret) LDL. | |||
5. sdLDL og aterosklerotisk CVD-risiko
Den øgede aterogenicitet af sdLDL er knyttet til disse partiklers specifikke biokemiske og biofysiske egenskaber. Partiklernes lille størrelse begunstiger deres indtrængen i arterievæggen, hvor de tjener som en kilde til kolesterol og lipidlagring. Længere cirkulationstid øger sandsynligheden for atterogene modifikationer af sdDLDL i blodplasmaet. Den specifikke rolle af sdLDL, patogenesen af åreforkalkning og andre sygdomme har været genstand for talrige undersøgelser .
Det er veldokumenteret, at dominans af sdLDL (fænotypemønster B) og forhøjet sdLDL-C er forbundet med CVD-risiko . En nylig undersøgelse viste, at sdLDL-C-koncentrationer var en bedre markør til vurdering af koronar hjertesygdom (CHD) end det samlede LDL-C . I en anden undersøgelse blev det konstateret, at forhøjede sdLDL-C-koncentrationer, men ikke de samlede sdLDL-partikelkoncentrationer, var en signifikant markør for KOL-risiko hos ikke-diabetiske personer. I denne undersøgelse blev sdLDL-partikelfraktionen målt ved NMR, og sdLDL-C blev analyseret ved hjælp af et automatiseret assay hos et stort antal patienter . En mindre prospektiv undersøgelse udført på type 2-diabetiske og prædiabetiske patienter viste, at sdLDL-andel (målt ved GGE) var prædiktiv for stigningen i intima-medietykkelse (IMT) og insulinresistens . Øget sdLDL-niveau er sammen med CA-IMT forbundet med traditionelle risikofaktorer for CVD. Shen et al. antyder, at sdLDL-C er en bedre lipidvariabel end andre standardparametre til vurdering af risikoen for CVD ved hjælp af CA-IMT, selv efter justering for traditionelle CVD-risikofaktorer såsom højere alder, mandligt køn, rygning og familiehistorie for CVD . Endelig er forbindelsen mellem sdLDL-C og CHD klart blevet påvist i en stor prospektiv undersøgelse, der blev gennemført på 11 419 personer ved hjælp af det homogene assay til vurdering af sdLDL. sdLDL-C forudsagde CHD-risikoen selv hos patienter, der blev anset for at have en lav kardiovaskulær risiko på grundlag af deres LDL-C-værdier, og giver derfor en yderligere værdi til vurdering af CVD-risiko.
Sammenhængen mellem sdLDL og perifer arteriesygdom er også blevet undersøgt for nylig. Forhøjet sdLDL-indhold blev registreret hos patienter med dårligere tidligt resultat (forbedret gangdistance og uden restenose) efter ballonangioplastik .
Forhøjede sdLDL-niveauer blev rapporteret i mange tilstande, der er forbundet med åreforkalkning, såsom dyslipidæmi, diabetes og metabolisk syndrom (MetS), samt i en række andre lidelser . I MetS havde de forhøjede sdLDL-niveauer en uafhængig prædiktiv værdi for fremtidige kardiovaskulære hændelser . Det er værd at bemærke, at sdLDL-C/LDL-C-forholdet korrelerede bedre med forskellige parametre, der er forbundet med MetS, og blev foreslået som en mere nyttig klinisk indikator end de absolutte sdLDL-C- og LDL-C-niveauer . Interessant nok var sdLDL-fraktionen signifikant forøget ved kronisk nyresygdom (CKD), og dens måling kunne bruges til CVD-risikovurdering hos patienter med CKD .
6. Effekter af statiner og andre behandlinger på sdLDL
Da de akkumulerede beviser peger på den vigtige rolle, som sdLDL spiller i udviklingen af åreforkalkning og CVD, fokuserer mange undersøgelser på at forbedre lipidprofilen. Overvægten af sdLDL er forbundet med forhøjede TG- og nedsatte HDL-niveauer . Derfor omfatter målene for den korrigerende behandling en sænkning af andelen af sdLDL-C og/eller en forøgelse af HDL-C-indholdet. Statiner anvendes i vid udstrækning i klinisk praksis som lipidsænkende midler til behandling af dyslipidæmi i forbindelse med åreforkalkning og beslægtede sygdomme. På trods af den store mængde oplysninger, der er til rådighed til dato, er det endnu ikke klart, om statiner er effektive til specifik sænkning af sdLDL-C. Resultaterne af kliniske undersøgelser er undertiden modstridende i den henseende . I nogle undersøgelser lykkedes det ikke statinerne at reducere sdLDL-delen, fordi større LDL-fraktioner også blev reduceret, og forholdet mellem sdLDL-C og lbLDL-C var uændret . Derfor bør resultatet af statinbehandlingen vurderes ud fra de absolutte ændringer i sdLDL-koncentrationerne og ikke ud fra deres relative indhold eller størrelsesfordelinger. Manglende standardisering af LDL-fraktioneringsmetoderne og varierende kliniske karakteristika hindrer en objektiv sammenligning af resultaterne af kliniske undersøgelser. Der er behov for flere interventionsundersøgelser for at kunne drage konklusionen om effekten af statinbehandling på sdLDL-C-delen og dens relation til CVD-risikoreduktion .
Selvom statiner havde andre hypolipidæmiske midler, såsom ezetimibe og fibrater, en gavnlig effekt af LDL-subfraktioner .
Selvom statiner havde andre hypolipidæmiske midler, såsom ezetimibe og fibrater, en gavnlig effekt af LDL-subfraktioner . Ezetimibe nedsatte de store og mellemstore LDL’er og i mindre grad sdLDL-partikler . Fibrater og niacin reducerede sdLDL-niveauerne og forskød fordelingen af LDL-partikelstørrelsen i retning af lbLDL . Gemfibrozil sænkede sdLDL-fraktionen især hos personer med fænotypemønster B . Fenofibrat forbedrede TG- og HDL-C-niveauerne mere effektivt end statiner, og en kombinationsbehandling med fenofibrat og statiner forbedrede lipidprofilen mere effektivt end nogen af lægemidlerne i monoterapi. Selv om pilotundersøgelserne af type 2-diabetespatienter ikke kunne bevise fenofibrats effektivitet med hensyn til reduktion af CHD-risikoen, påviste de dets gavnlige virkninger på en række vaskulære resultater, såsom retinopati . Hos patienter med fedme kan sdLDL-niveauerne korrigeres ved hjælp af medicin mod fedme, såsom orlistat og kalorierestriktion og ændringer i livsstil .
7. Konklusion
Resultaterne af nyere undersøgelser viser, at LDL-fraktioner har forskellig atherogenicitet, idet sdLDL er mere atherogene end større LDL-subfraktioner. sdLDL er kendetegnet ved den forbedrede evne til at trænge ind i arterievæggen, hvilket gør den til en potent kolesterolkilde til udvikling af aterosklerotisk plaque. Det er vigtigt at bemærke, at længere cirkulationstider for sdLDL resulterer i flere atherogene modifikationer af sdLDL-partikler i plasma, hvilket yderligere øger deres atherogenicitet. Undersøgelsen af sdLDL’s rolle i udviklingen af åreforkalkning og CVD hæmmes af betydelige variationer i LDL-fraktioneringsresultater, der opnås ved forskellige metoder. Der er et stort behov for udvikling af en billig, hurtig og pålidelig metode til kvantitativ analyse af LDL-underfraktioner, og der er gjort betydelige fremskridt i den retning efter udviklingen af homogene analyser. Statiner og andre lipidsænkende lægemidler blev rapporteret at have gavnlige virkninger på korrektion af LDL-profilen, men der er behov for flere undersøgelser for at opstille klare retningslinjer for sdLDL-sænkning i forbindelse med forebyggelse og behandling af CVD. Selv om mange spørgsmål vedrørende effektiviteten af sdLDL-reduktion i forbindelse med styring af CVD-risikoen fortsat er åbne, er der stadig flere beviser for, at sdLDL-C-andelen er en vigtig markør for CVD-prædiktion i mange tilstande, der er forbundet med dyslipidæmi.
Interessekonflikter
Autorer erklærer ingen interessekonflikter.
Anerkendelser
Dette arbejde blev støttet af den russiske fond for grundforskning (Grant # 15-04-09279).