Smithsburg, MD blev grundlagt i 1813 af Christopher “Stuffle” Smith. Smith købte et stykke jord, der tidligere var kendt som “part of Shadrack’s Lot”. Samfundets udvikling blev direkte påvirket af faktorer som f.eks. migrationsstier, jernbanens ankomst og fremskridt inden for landbrugsteknologi. I 1923 var en stor del af den eksisterende landsby blevet opført. Smithsburg blev indregistreret i 1846.
Smithsburg fungerede som hospitalsby under den amerikanske borgerkrig i 1862 og behandlede sårede soldater fra de nærliggende slag ved South Mountain og Antietam. Den 5. juli 1863 udvekslede den konfødererede general James Stuart og Unionens general Kilpatrick artilleribeskydning over Smithsburg. En kanonkugle fra denne udveksling kan findes i væggen på en bygning på Water Street. Kilpatrick fortsatte fremrykningen til Boonsboro, Maryland efter kampen den 6. juli. område.
En hændelse med slaver i maj 1845 viste sig at være yderst voldsom for indbyggerne i Smithsburg. Tolv bortløbne slaver fra Leesburg i Virginia havde søgt deres vej til friheden i Norden, da en mand, der anså sig selv for at være professionel slavefanger, og som kun havde antaget, at gruppen var bortløbne, bemærkede, at gruppen var på vej forbi hans hjem klokken tre om natten. Da han kaldte byens politibetjent og seks andre mænd til at pågribe de bortløbne, udbrød den formodede leder: “Nu, drenge, d- d- d–n jer, kæmp!” Bevæbnet med pistoler og tomahawks havde de bortløbne fra Virginia overtaget, da landmændene fra Smithsburg kun havde køller og pinde til beskyttelse. Der fandt en skænderi sted, som havde såret nogle af Smithsburg-mændene alvorligt: “Betjent Flora blev slået ned to gange, Price fik sin arm næsten afskåret og knoglen brækket, ved et slag fra en tomahawk fik han også en pistol knækket i ansigtet, som desværre ikke gik af… Shank blev flere gange kastet til jorden, og hele selskabet blev mere eller mindre såret.” På trods af deres indsats blev kun fire slaver taget til fange – to af Smithsburg-truppen og yderligere to i en naboby, Leitersburg – men hovedparten af de bortløbne slaver havde formentlig held med deres dristige flugt ind i Pennsylvania.
Under Gettysburg-kampagnen forsvarede det føderale kavaleri om eftermiddagen den 5. juli 1863 Smithsburg mod et angreb ledet af general J.E.B. Stuart og det konfødererede kavaleri under deres tilbagetog fra slaget ved Gettysburg.
President Lyndon Johnson, hans kone Lady Bird Johnson og deres datter Lynda Bird Johnson besøgte St. Ann’s Episcopal Church i Smithsburg påskesøndag den 26. marts 1967. I løbet af sin embedsperiode besøgte præsident Johnson Smithsburg mange gange på grund af dens nærhed til Camp David. I 1963 var præsident og First Lady Johnson på vej fra Camp David til en kirke i Hagerstown, Maryland. Langs deres rute lå en skrotplads kendt som “Elwoods Auto Exchange”, som førstedamen mente “ødelagde det smukke landskab”. Hun bad chaufføren om at køre limousinen ind i vejkanten. Hun marcherede derefter op ad grusvejen til hovedkontoret og fortsatte med at give Elwoods Grimm “et stykke af hendes sind med hensyn til skrotpladsens uskønhed”. To år efter denne hændelse blev Highway Beautification Act vedtaget af Kongressen. Auto Exchange er stadig i drift og er nu skjult af en række fyrretræer, som blokerer udsigten fra hovedvejen. Selv om der ikke findes nogen dokumentation for Lady Bird’s udråb, er der flere dokumenter tilgængelige gennem Lyndon Baines Johnson Library and Museum, som viser hendes anerkendelse af Auto Exchange’s uskønhed.