Indledning
I de vestlige lande er ca. 15 % af par i den reproduktive alder infertile som defineret ved manglende evne til at blive gravide efter et år med ubeskyttet samleje. En mandlig faktor er ansvarlig, alene eller i kombination med kvindelige faktorer, i omkring halvdelen af tilfældene.
Mandlig infertilitet er et af de tydeligste eksempler på en kompleks fænotype med et betydeligt genetisk grundlag. Flere risikofaktorer og årsager kan påvirke mandlig fertilitet, herunder livsstil, diabetes, fedme, hormonsygdomme, testikeltraumer, kryptorchidisme, varicocele, genitourinære infektioner, ejakulationsforstyrrelser og kemo/radio eller kirurgiske behandlinger.
Identificerbare genetiske abnormiteter bidrager til 15-20 % af de alvorligste former for mandlig infertilitet (azoospermi), mens størstedelen (30-60 %) af infertile mænd ikke får en klar diagnose; derfor rapporteres de som idiopatiske med en stærk mistanke om genetiske baggrunde. Dette er især tydeligt i tilfælde af infertilitet eller gentagne mislykkede assisterede reproduktioner med normale sædparametre.
Af de kendte genetiske årsager til mandlig infertilitet er der kromosomale abnormiteter (identificerbare ved karyotypeanalyse), Y-mikrodeletioner (identificerbare ved molekylære teknikker, især PCR) og X-bundne og autosomale genmutationer (identificerbare ved molekylære diagnostiske teknikker), der på forskellige niveauer påvirker mange fysiologiske processer, der er involveret i mandlig reproduktion, såsom hormonel homøostase, spermatogenese og sædkvalitet. Genetiske associationsundersøgelser, screening af genmutationer, dyremodeller og grundforskning har i de sidste par år klart vist den høje prævalens af genetiske årsager til spermatogenetiske forstyrrelser og mandlig infertilitet. De har også givet interessante resultater om nye mulige genetiske faktorer, der er involveret i mandlig fertilitet og som prognostiske markører for befrugtningspotentialet hos menneskelige spermatozoer. Omlægninger, dvs. copy number variations (CNV’er) i de seksuelle kromosomer (som kan identificeres ved hjælp af specifik array CGH eller array SNP), er blevet forbundet med en øget risiko for spermatogen svækkelse. For nylig blev der også taget hensyn til epigenetiske mekanismer.
Studier om genetik for mandlig infertilitet er i sig selv vanskelige og komplicerede, fordi denne tilstand er heterogen, den har flere årsager, den kan klassificeres på forskellige måder (klinisk, sædanalyse, faderskab), og den skyldes indviklede gen-miljø-interaktioner, der er vanskelige at bestemme .
Og selv om et relativt lille antal genetiske tests er tilgængelige i klinisk praksis og i øjeblikket anbefales i den diagnostiske udredning af den infertile mand , vil den nye udvikling på dette område sandsynligvis i den nærmeste fremtid foreslå en mulig oversættelse af nye genetiske markører til klinisk praksis. Klinikere bør derfor være opmærksomme på deres betydning og formodede rolle med hensyn til at opnå en mere præcis diagnose af særskilte spermatogene ændringer, spermdefekter og prognostiske oplysninger. Genetiske tests bør rutinemæssigt indgå i den diagnostiske undersøgelse af infertile mænd. Der er blevet foreslået forskellige retningslinjer for korrekt anvendelse af disse test, inden man går ind i et program for assisteret reproduktion, herunder udvælgelse af testene på grundlag af den indledende kliniske vurdering, personlig og familiær historie, fysisk undersøgelse, sæd- og hormonelle data og ultralydsanalyse af det mandlige reproduktionstrakt .
Disse test giver mulighed for passende hjælp til infertile par, da de udforsker årsagen til infertiliteten og vurderer risikoen for, at parret overfører deres genetiske egenskaber . Hvis den naturlige udvælgelse forhindrer overførsel af mutationer, der forårsager infertilitet, er det faktisk også sandt, at denne beskyttelsesmekanisme kan overvindes ved hjælp af assisterede reproduktionsteknikker. Derfor er identifikation af genetiske faktorer for mandlig infertilitet vigtig for en passende bistand til infertile par.
Cytogenetisk test (karyotype) og Y-kromosom-mikrodeletionsanalyse anbefales under den diagnostiske udredning af patienter med ikke-obstruktiv azoospermi og alvorlig oligozoospermi som følge af testikelfejl, mens analyse af cystisk fibrose-genet CFTR anbefales i tilfælde af obstruktiv azoospermi . I udvalgte tilfælde vil det være hensigtsmæssigt at analysere andre gener, f.eks. androgenreceptoren (AR), gener, der er ansvarlige for hypogonadotropisk hypogonadisme (HH), gener, der er involveret i testikelafstamning og kryptorchisme (INSL3, RXFP2), eller gener, der er ansvarlige for fuldstændig asthenozoospermi eller globozoospermi.
Der følger en mere omfattende illustration af de genetiske årsager til mandlig infertilitet med henblik på en bedre forståelse af den foreslåede genetiske testning.