Tilgang til lymfocytose

Angang til lymfocytose

Hvad enhver læge skal vide om lymfocytose:

Lymfocytter er hvide blodlegemer, der primært fungerer som kroppens adaptive immunsystem og giver humoral eller cellemedieret immunitet mod en række forskellige bakterielle, virale eller andre patogener. De består hovedsageligt af T-, B- og naturlige dræberceller (NK), og kroppen opretholder typisk det absolutte lymfocyttal (ALC) i et interval på mindre end 4.000 lymfocytter pr. uL. Forhøjelse af lymfocyttallet over dette niveau skyldes oftest en reaktiv lymfocytose, som er kroppens normale reaktion på en akut infektion eller inflammatorisk tilstand.

Mekanismerne, der fører til et øget antal cirkulerende lymfocytter, omfatter øget lymfocytproduktion, frigivelse af allerede dannede lymfocytter i blodet eller nedsat clearance af lymfocytter fra blodet. En mindre almindelig ætiologi til et forhøjet lymfocyttal er malign lymfocytose, hvor lymfocyttallet bliver forhøjet på grund af enten en akut eller kronisk lymfoproliferativ lidelse.

Et forhøjet lymfocyttal alene er usandsynligt, at et forhøjet lymfocyttal kan forårsage skade. Derfor er det vigtigt at tage sig tid til at identificere den underliggende årsag, da behandlingen vil være meget forskellig mellem reaktive og maligne årsager. For eksempel kræver en reaktiv lymfocytose, der skyldes en virusinfektion, som f.eks. ved infektiøs mononukleose, ingen specifik behandling ud over understøttende behandling. Akut lymfatisk leukæmi (ALL) kan derimod vise sig med et forhøjet antal lymfoblaster, som let kan forveksles med en lymfocytose. Det er vigtigt at genkende et forhøjet antal hvide blodlegemer, der skyldes ALL, da denne sygdom kræver hurtig behandling med intensiv kemoterapi.

Andre årsager til malign lymfocytose, såsom kronisk lymfatisk leukæmi (CLL), udviser en bred vifte af klinisk adfærd og kræver måske eller måske ikke hurtig behandling afhængig af en række kliniske og laboratoriemæssige faktorer. Oftest kræver kroniske lymfoproliferative lidelser dog ikke akut behandling.

Hvilke træk ved præsentationen vil lede mig i retning af mulige årsager og næste behandlingsskridt:

Selv med stærkt forhøjede lymfocyttal er det usædvanligt, at patienter udvikler leukostase eller andre tegn og symptomer, der direkte kan henføres til lymfocytose. Tegn og symptomer som følge af den tilstand, der er ansvarlig for det forhøjede lymfocyttal, kan imidlertid være vigtige ledetråde til at hjælpe med at identificere den underliggende ætiologi. F.eks. vil en ung patient med lymfocytose i forbindelse med feber, faryngitis, træthed og splenomegali give anledning til bekymring for infektiøs mononukleose. I modsætning hertil ville en ældre patient med lymfocytose i forbindelse med lymfadenopati, anæmi og trombocytopeni give anledning til mistanke om CLL.

Det tidsmæssige forløb af lymfocytose kan være en vigtig diskriminerende faktor mellem forskellige etiologier. Generelt vil lymfocytose som følge af en infektiøs ætiologi som f.eks. mononukleose stige hurtigt og toppe i anden eller tredje uge af sygdommen. Selv om den kan vare ved i op til 2 måneder, er reaktiv lymfocytose generelt selvbegrænsende. Malign lymfocytose kan udvikle sig akut eller mere gradvist, og selv om den kan vokse og aftage, har den ikke tendens til at forsvinde uden specifik behandling. Hastigheden af ændringen af lymfocyttallet kan påvirke behandlingsbeslutningerne. F.eks. er en lymfocytfordoblingstid på mindre end 6 måneder en vigtig overvejelse ved beslutning om, hvornår behandling af CLL skal iværksættes.

Lymfocytmorfologi, som vurderet på den perifere blodudstrygning, kan også være et vigtigt fingerpeg om den mulige årsag til lymfocytosen. For eksempel ses atypiske lymfocytter med generøst cytoplasma og excentriske kerner ofte ved infektiøs mononukleose. Små, modne lymfocytter med sparsomt cytoplasma ledsaget af beskadigede lymfocytter (“smudge cells”) ses ved CLL. Et forhøjet antal hvide blodlegemer som følge af ALL kan udvise heterogenitet i størrelsen af de maligne celler, idet mindre celler let kan forveksles med lymfocytter. Tilstedeværelsen af store lymfoblaster med fremtrædende nukleoler og lyseblåt cytoplasma tyder på ALL og ikke ægte lymfocytose.

Hvilke laboratorieundersøgelser skal du bestille for at hjælpe med at stille diagnosen, og hvordan skal du fortolke resultaterne?

En komplet blodtælling med manuel differentiel bør bestilles for at kvantificere det samlede antal hvide blodlegemer (WBC) og det absolutte lymfocyttal (ALC) nøjagtigt. ALC beregnes ved at multiplicere de samlede WBC med den procentvise andel af lymfocytter og dividere med 100 (ALC = WBC x ). Hos patienter, hos hvem der er mistanke om en reaktiv lymfocytose, bør der foretages en grundig infektionsundersøgelse. Dette kan omfatte heterofil antistoftest (eller monospot-test), test for direkte fluorescerende virusantistoffer for influenza, RSV (respiratorisk syncytialvirus) og andre almindelige vira, HIV-test samt blod- og halskulturer.

I immunsvækkede patienter kan perifert blod sendes til viral PCR-test (polymerasekædereaktion) for at udelukke EBV (Epstein-Barr-virus), CMV (cytomegalovirus), HSV (herpes simplex-virus), HHV (humant herpesvirus)-8 og adenovirus. Hvis denne undersøgelse er negativ, eller hvis der er mistanke om en malign ætiologi, bør der udføres flowcytometri af perifert blod for at udelukke en lymfoproliferativ lidelse. Generelt er flowcytometri afgørende for påvisning af blaster eller B-celleforstyrrelser, selv om det skal bemærkes, at T-celleforstyrrelser undertiden kan være vanskelige at karakterisere ved flowcytometri. Hvis der fortsat er tvivl om diagnosen, kan det være nyttigt at bestemme lymfocytternes klonalitet. F.eks. kan identifikation af klonale rearrangementer af immunoglobulin generne, som det ses i B-celle leukæmier/lymfomer, eller klonale T-celle receptor rearrangementer i T-celle leukæmi/lymfomer være med til at fastlægge en diagnose.

Serum frie lymfekæder, hvis de er forhøjede og skævt fordelt mod kappa eller lambda, kan også give bevis for lymfocytklonalitet. Desuden kan der udføres FISH (florescent in-situ hybridisering) cytogenetik på det perifere blod for at evaluere for markører, der er typiske for en lymfoproliferativ lidelse. F.eks. kan et tilfælde med flowcytometri-resultater, der er atypiske, men i overensstemmelse med CLL, vise del 13q14, hvilket yderligere vil understøtte CLL-diagnosen. Hvis ovenstående undersøgelser fortsat ikke er entydige, kan det være hensigtsmæssigt at foretage en knoglemarvsaspirat og en kernebiopsi for mere definitivt at udelukke en malign ætiologi for lymfocytosen.

Hvilke tilstande kan ligge til grund for lymfocytose:

Reaktiv lymfocytose

• Infektiøs

– Infektiøs mononukleose (oftest som følge af EBV, sjældnere CMV, primær HIV-1-infektion, adenovirus eller HHV-6).

– Infektiøs lymfocytose (normalt hos børn, kan være ekstrem, med WBC-tal lejlighedsvis større end 100.000, menes at skyldes enterovirus, også forbundet med mild eosinofili).

– Andre virussygdomme (mæslinger, fåresyge, røde hunde, hepatitis, influenza, varicella, HTLV-1 ).

– Bakterieinfektion (velbeskrevet med Bordetella pertussis, Bartonella henselae , tuberkulose).

– Parasitære sygdomme (babesiose forårsager normalt atypiske lymfocytter med normalt WBC-tal, toxoplasmose kan forårsage atypiske lymfocytter med forhøjet lymfocyttal).

• Non-infektiøse

– Stressinduceret lymfocytose (ses ved traumer, hvor den kan give en dårlig prognose, ses også efter krampeanfald, hjertenødsituationer, seglkrisen).

– Persisterende polyklonal B-celle lymfocytose (generelt midaldrende kvindelige rygere, associeret med HLA-DR7).

– Overfølsomhedsreaktioner (f.eks. lægemiddelrelaterede som f.eks. med phenytoin, serumsyge).

– Kronisk NK-celle lymfocytose (kan være forbundet med anæmi og neutropeni).

– Postsplenectomi (morfologi har tendens til at være store granulære lymfocytter, persisterer typisk i årevis).

– Forskellige (inflammatorisk tarmsygdom, vaskulitis, thyrotoksicose, Addisons sygdom).

Malign lymfocytose

• Chronisk lymfatisk leukæmi (CLL)

– Den hyppigste leukæmi blandt voksne i vestlige lande, absolut B-celleantal skal være større end 5.000 pr. uL, og har typisk en fænotype, der er positiv for CD19, CD5, CD23, CD20 (dim) og enten kappa eller lambda (dim).

• Prolymphocytisk leukæmi (PLL)

– Kan være B- eller T-celleafledt. B-PLL kan udvikle sig fra CLL eller opstå de novo. T-PLL har en særlig dårlig prognose.

• Monoklonal B-celle lymfocytose (MBL)

– En præmalign tilstand med en fænotype identisk med CLL og lignende kromosomale abnormiteter, men med mindre end 5.000 B-celler pr. uL. Ca. 1 % af patienterne om året udvikler progression til CLL, der kræver behandling.

• Lymphoproliferativ sygdom med store granulære lymfocytter (LGL)

– Varieret klinisk adfærd, normalt indolent, men kan udvikle andre cytopenier og systemiske symptomer.

• Mycosis fungoides

– Sezary syndrom, lymfocytter typisk med “cerebriform” kerne.

• Hairy cell leukemia

– Karakteristiske hårlignende fremspring, positive for CD25, CD11c, CD103.

• Non-Hodgkin lymfom (NHL)med marvindeling

– Leukæmisk fase ses hyppigst ved follikulært, mantelcelle-, marginalzone- og Burkitt-lymfom, men kan forekomme ved næsten alle NHL-subtyper.

Hvornår skal man have mere aggressive undersøgelser:

Alle patienter, der præsenterer sig med lymfektyose, bør have en aggressiv udredning for at udelukke en malign ætiologi. Patienter, der bør skabe særlig bekymring, omfatter patienter med et markant forhøjet lymfocyttal (f.eks. over 20.000 pr. uL), patienter med lymfocytter med malignt udseende og/eller persisterende lymfocytose i mere end 3 uger.

Hvis den indledende undersøgelse ikke afslører en reaktiv årsag, eller hvis der er stærk mistanke om en malign ætiologi, bør følgende yderligere undersøgelser foretages:

• Flowscytometri af perifert blod

• Cytogenetik af perifert blod

– Med interfas FISH for almindelige cytogenetiske abnormiteter, herunder del 17p, del 11q, del 13q14 og trisomi 12, der ses i CLL, og t ses i mantelcellet NHL).

• Immunoglobulin- eller T-celle-receptor-genomlægningsundersøgelser

• Knoglermarvsbiopsi og -aspirat

• Lymfeknudebiopsi kan også være indiceret i udvalgte tilfælde

Hvilke billeddiagnostiske undersøgelser (hvis nogen) vil være nyttige?

Billeddannelse er sjældent påkrævet i forbindelse med evaluering og behandling af lymfocytose. Undtagelser omfatter patienter, hvis lymfocytose anses for at være mest sandsynligt på grund af non-Hodgkin lymfom, patienter med palpabel lymfadenopati, patienter med CLL og ugunstige cytogenetiske abnormiteter såsom del 17p eller del 11q, som kan have voluminøs intraabdominal lymfadenopati, der ikke vurderes ved fysisk undersøgelse, og patienter med mistanke om T-ALL, for at udelukke tilstedeværelsen af en mediastinal masse.

Hvilke behandlinger bør du iværksætte med det samme og under hvilke omstændigheder – selv hvis den grundlæggende årsag er uidentificeret?

Det er usædvanligt, at der er behov for øjeblikkelig behandling, og der bør tages tid til at etablere en endelig diagnose, før behandlingen iværksættes. En undtagelse er patienter med aggressive lymfomer med cirkulerende sygdom, som f.eks. Burkitt-lymfom, der kan gennemgå spontant tumorlysesyndrom. Hos patienter med disse metaboliske derangementer er aggressiv elektrolytbehandling, tidlig administration af intravenøs væske, allopurinol og, når det er nødvendigt, rasburicase alle vigtige indgreb for at stabilisere patienten, mens de oparbejdes.

Hvilke andre behandlinger er nyttige for at reducere komplikationer?

N/A

Hvad skal du fortælle patienten og familien om prognosen?

Prognosen for patienter med lymfocytose afhænger af tilstandens ætiologi, og diskussioner om prognose med patienten og familien bør udskydes, indtil en endelig diagnose er stillet.

“Hvad nu hvis”-scenarier.

Hvis der findes en identificerbar årsag til reaktiv lymfocytose som f.eks. infektiøs mononukleose, er understøttende behandling med observation passende. Hvis lymfocytosen imidlertid fortsætter i lang tid (f.eks. mere end 2 måneder), skal der foretages en revurdering med en lav tærskel for videreførelse af undersøgelser for at udelukke en underliggende malign lymfocytose.

Hvis lymfocytosen findes at være intermitterende, bør den ikke ignoreres, og yderligere evaluering kan være nødvendig. For eksempel kan patienter med CLL i tidligt stadie eller indolent NHL have grænseforhøjelser af lymfocyttallet, der vokser og aftager, og selv om disse patienter måske ikke kræver øjeblikkelig behandling, bør der foretages overvågning og endelig diagnostisk evaluering.

Patofysiologi

Patofysiologien ved lymfocytose varierer meget og afhænger af den underliggende ætiologi, der driver tilstanden, som beskrevet mere detaljeret i de emner, der dækker disse tilstande. I både reaktiv og malign lymfocytose kan de mekanismer, der fører til et øget antal cirkulerende lymfocytter, omfatte øget lymfocytproduktion, frigivelse af allerede dannede lymfocytter i blodet eller nedsat clearance af lymfocytter af det reticulo-endotheliale system.

Hvilke andre kliniske manifestationer kan hjælpe mig til at diagnosticere lymfocytose

N/A

Hvilke andre laboratorieundersøgelser kan bestilles?

N/A

Hvad er evidensen?

Deardon, C. “B- and T-cell prolymphocytic leukemias: antibody approaches”. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012. pp. 645-51. (Oversigt over PLL med fokus på monoklonale antistofterapier.)

Paul, S, Kantarjian, H, Jabbour, EJ. “Adult Acute Lymphoblastic Leukemia”. Mayo Clin Proc. vol. 91. 2016. pp. 1645-1666. (Gennemgang af aktuelle patologiske og molekylære klassifikationer af ALL og bred diskussion af behandlingstilgange ved hjælp af kemoterapi og målrettede midler.)

Luzuriaga, K, Sullivan, JL. “Infektiøs mononukleose”. N Engl J Med. vol. 362. 2010. pp. 1993-2000. (Praktisk vejledning til evaluering og behandling af infektiøs mononukleose.)

Macintyre, EA, Linch, DC. “Lymfocytose: Er det leukæmi, og hvornår skal man behandle”. Postgrad Med J. vol. 64. 1988. pp. 42-7.

Quantz, MC, Robinson, JB, Sachs, V. “Lymphocyte surface marker studies in the diagnosis of unexplained lymphocytosis”. CMAJ. vol. 136. 1987. pp. 835-8. (Rapport om anvendelse af immunofænotyping til at skelne reaktiv lymfocytose fra malign lymfocytose.)

Strati, P, Shanafelt, TD. “Monoklonale B-celle lymfocytose og kronisk lymfatisk leukæmi i tidlig fase: diagnose, naturlig historie og risikostratificering”. Blood. vol. 126. 2015. pp. 454-62. (Omfattende oversigt over biologien og den kliniske behandling af MBL.)

Shiftan, TA, Mendelsohn, J. “The circulating “atypical” lymphocyte”. Hum Pathol. vol. 9. 1978. pp. 51-61. (Klassisk patologisk karakterisering af atypiske lymfocytter.)

Benschop, RJ, Rodriguez-Feuerhahn, M, Schedlowski, M. “Catecholamine-induced leukocytosis: early observations, current research, and future directions”. Brain Behav Immun. vol. 10. 1996. pp. 77-91. (Karakterisering af lymfocytose induceret af akut stress.)

Scarfo, L, Ferreri, AJ, Ghia, P. “Chronic lymphocytic leukemia”. Critic Rev Oncol Hematol. vol. 104. 2016. pp. 169-82. (Nyttig oversigt over CLL-biologi og -behandling.)

Bailey, NG, Kojo, S, Elenitoba-Johnson, G. “Mature T cell leukemias: Molekylære og kliniske aspekter”. Current Hematologic Malignancy Reports. vol. 19. 2015. pp. 421-448. (Grundig beskrivelse af biologien for LGL og beslægtede sygdomme.)