Biskop William Quarter, den første biskop af Chicago, overvågede oprettelsen og den tidlige udvikling af University of Saint Mary of te Lake med det primære formål at ordinere præster til at tjene det voksende bispedømme. Efter år med blomstrende drift, men voksende økonomisk byrde, blev universitetet tvunget til at lukke i 1866.
Med et behov for flere præster blev ærkebiskop George Mundelein tvunget til at genåbne institutionen som Saint Mary of the Lake Seminary omkring 1921. I 1926 åbnede seminariet en ny campuskirke, som var tegnet af Chicago-arkitekten Joseph W. McCarthy. Institutionen blev kendt i hele verden i 1926 som stedet for den 28. internationale eukaristiekongres.
I september 1929 modtog seminariet endnu et charter, denne gang fra Den Hellige Stol. Kardinal Mundelein fik fra den hellige kongregation for seminarier og universiteter bemyndigelse til at uddele de internationale akademiske grader fra Pavestolen. I 1934 blev det gejstlige teologiske fakultet på Mundelein hædret med en permanent tildeling af denne myndighed. Seminariet blev den første amerikanske institution, der blev hædret som et paveligt teologisk fakultet i henhold til den apostoliske konstitution. Den førende liturgiske leder og katolske aktions kapellan Msgr. Reynold Henry Hillenbrand fungerede som rektor for St. Mary of the Lake Seminary fra 1936-1944.
Under ledelse af kardinal Albert Meyer åbnede seminariet i 1961 et andet campus i Niles, Illinois. Campus i Niles blev stedet for det toårige liberale kunstprogram. Mundelein-campus omfattede de højere klasses universitetsstudier i filosofi efterfulgt af et fireårigt teologiprogram. Under kardinal Meyers efterfølger, kardinal John Cody, blev bacheloruddannelsen tilknyttet Loyola University of Chicago og blev til Niles College of Loyola University. Saint Mary of the Lake Seminary var nu udelukkende en teologisk læreanstalt for kandidater. Det program, der blev resultatet af denne revision, fortsatte med at blive gennemført i mere end et årti, og dets akademiske, uddannelsesmæssige/spirituelle og pastorale aspekter blev styret af programmet for præsteuddannelse fra den nationale konference af katolske biskopper og direktiverne fra den hellige kongregation for katolske institutioner.
I 1971 blev Saint Mary of the Lake Seminary tilknyttet Association of Theological Schools of the United States and Canada, som er akkrediteringsorgan for teologiske seminarier og divinitetsskoler.
1976 var året, hvor to milepæle i seminariets historie blev sat. I samarbejde med Center for Pastoral Ministry, ærkebispedømmet Chicagos efteruddannelsesskole, begyndte seminariet et studieprogram, der førte til den nye doktorgrad i præstegerning. Ligeledes i 1976 fejrede seminariet 50-årsdagen for de første ordinationer, der blev afholdt i Chapel of the Immaculate Conception.
I 1982 indledte seminariets fakultet under ledelse af ærkebiskop Joseph Bernardin en gennemgribende revision af det program, der havde været på plads i ti år. Ændringerne havde som mål at sikre en bedre gennemførelse af de mål, der var opstillet i den tredje udgave af Program of Priestly Formation.
I 1986 meddelte kardinal Bernardin, at University of Saint Mary of the Lake ville blive genoplivet med tilføjelse af en efteruddannelsesskole, Center for Development in Ministry, på campus. Det nye center ville fortsætte arbejdet med efteruddannelse for præster, som var Center for Pastoral Ministry’s mission, men ville nu udvides til at tilbyde efteruddannelse til alle i tjenesten, præster, ordensfolk og lægfolk. Saint Mary of the Lake Seminary vedtog igen navnet på sin oprindelige grundlov fra 1844, University of Saint Mary of the Lake, og hædrede sin anden grundlægger ved at omdøbe den videregående skole til Mundelein Seminary.
I løbet af 1996 fik Mundelein Seminary besøg af medlemmer af Bishops’ Committee on Seminaries (Biskoppernes Udvalg for Seminarier). Efter en omfattende møderække med fakultetet og de studerende gav medlemmerne af udvalget en stærk anbefaling til seminarieprogrammet.
Kardinal Francis George fortsatte denne udvikling af universitetet i februar 2000 ved at overføre ærkebispedømmet Chicagos programmer for uddannelse i præstegerningen til seminariet. Tre tidligere agenturer fra Pastoral Center blev overført dertil for at blive programmer under Mundelein Seminary. Det år sluttede USML sig til programmet for uddannelse af lægmandsembeder, programmet for uddannelse af diakoner og Instituto de Liderazgo Pastoral. Selv om de forbliver adskilte og adskilte fra præsteuddannelsesprogrammet, skal de alle samarbejde under seminariets ledelse for at fremme bestræbelserne på at forberede og uddanne alle, der er involveret i præstetjenesten. Der blev også påbegyndt planer om at adskille efteruddannelsesprogrammerne i Center for Development in Ministry fra universitetet og flytte dem som et agentur under Pastoralcentret. De samme planer omfattede den fortsatte drift af et konferencecenter på University of Saint Mary of the Lake. Dette ville gøre Mundelein Seminary til centrum for al grundlæggende uddannelse til præstegerningen, mens den fortsatte uddannelse blev overladt til andre organer. For at afspejle denne udvikling besluttede rådgiverrådet at vedtage et sammensat navn, University of Saint Mary of the Lake / Mundelein Seminary. Dette følger stilen i de fleste af de pavelige universiteter, som har et formelt navn og et fælles navn, som bliver udskiftelige.
I 2000 oprettede kardinal George også Liturgisk Institut ved University of Saint Mary of the Lake / Mundelein Seminary. Dette er det første skridt i en ny vision fra kardinalen om at udvide universitetet til at omfatte specialiserede institutter til støtte for ærkebispedømmets vigtigste ministerier.
The Mundelein Psalter, den første komplette udgave i ét bind, der indeholder de godkendte engelsksprogede tekster til timeliturgien med salmer, der er spidsede til at synge det Guddommelige Kontor, blev udgivet i 2007.
Den 22. september 2012 blev Søster Sara Butler, M.S.B.T., Søster Sara Butler, M.S.B.T., udgivet i 2007, professor og medlem af den internationale teologiske kommission, valgt til at være en af de paveligt udpegede eksperter ved den kommende 13. ordinære generalforsamling i oktober 2012 under bispesynoden om den nye evangelisering.
Monsignor Dennis J. Lyle var den afgående rektor og præsident for seminariet og universitetet; han blev efterfulgt den 1. juli 2012 af den ærværdige fader Robert Barron. Fader Thomas A. Baima er vicerektor for akademiske anliggender og koordinerer universitetets skoler og institutter. Den 3. december 2012 blev Elizabeth Nagel udnævnt som efterfølger for fader John G. Lodge som præsident for det (hovedsagelig læg- og postgraduate) pavelige teologiske fakultet.