Patienten var en 59-årig kvinde med en historie af type 2-diabetes mellitus, hypertension og gigt, som blev behandlet med metformin, valsartan, enalapril og allopurinol. Hun konsulterede en hudlæge 1 måned efter at have udviklet hyperpigmenterede maculaer. Mens læsionerne oprindeligt optrådte på håndfladerne og fodsålerne, udviklede patienten efterfølgende udbredt kutan involvering, overvejende i de intertriginøse områder (fig. 1 og 2). Særligt bemærkelsesværdige var hyperpigmenterede pletter på læberne og langsgående melanonychier på fingerneglene (fig. 3). Differentialdiagnosen var lichen planus pigmentosus-inversus eller en bivirkning af liquenoid-typen. To hudbiopsier viste en overfladisk spongiotisk og psoriasiform perivaskulær dermatitis med eosinofile, hvilket var i overensstemmelse med en bivirkning til et lægemiddel. Ved opfølgningen efter 6 måneder præsenterede patienten mucocutan gulsot, astheni og dyspnø i hvile. Der blev bestilt en række prøver, og resultaterne afslørede alvorlig megaloblastisk anæmi (tabel 1). Ved den ætiologiske undersøgelse blev der fundet høje titre af antistoffer mod parietalceller og intrinsisk faktor, og endoskopi af den øvre del af fordøjelseskanalen viste kronisk atrofisk inflammation af maveslimhinden. Resultaterne af følgende prøver var normale: jern, folat, kortisol, skjoldbruskkirtelstimulerende hormon, frit thyroxin, hurtig plasma reagin og serologiske analyser for humant immundefektvirus, hepatitis B-virus og hepatitis C-virus. Der blev påbegyndt behandling med intravenøst vitamin B12. Patienterne udviklede sig tilfredsstillende med delvis regression af hudlæsionerne og fuldstændig remission af de hæmatologiske abnormiteter efter 5 måneders opfølgning (tabel 1).
Multiple hyperpigmenterede macules på venstre håndflade.
Udstrakt hyperpigmentering i intertriginøse områder med genital, perineal og inguinal involvering.
A, Hyperpigmenterede maculaer i ansigtet og på over- og underlæben. B, Dermoskopisk billede af melanonychia, der påvirker fingerneglen.
Resumé af laboratorieprøveresultater ved diagnosen og 5 måneder efter behandlingen.
| Parameter | Forbehandling | Efterbehandling | Normalt interval | |
|---|---|---|---|---|
| Erythrocyttal (x106/mm3) | 1.52 | 5,5 | 4,0-5,2 | |
| Hæmoglobin (g/dL) | 6,0 | 13,0 | 12-16 | |
| Hæmatokrit (%) | 17,4 | 41.5 | 36-46 | |
| Gennemsnitligt korpuskulært volumen (fL) | 114,5 | 75.5 | 80-100 | |
| Retikulocytter (%) | 3,06 | 1,12 | 0,5-1.5 | |
| Serum B12-niveauer (pg/mL) | 105 | 559 | 200-900 | |
| Blodfilm | Anisocytose, polykromasi, makrocytose, dacrocytose, hypersegmenterede neutrofile | Hypokromi, polychromasi, mikrocytose |
Vitamin B12 spiller en vigtig rolle i syntesen af DNA og RNA, idet det fungerer som enzymkofaktor.1 Begyndelsen af B12-vitaminmangel er normalt subakut og begynder, når kroppens reserver er opbrugt. Manglen kan skyldes en række ernæringsproblemer, herunder mangel på intrinsisk faktor, achlorhydri, ileal sygdom, underernæring og malabsorptionssyndromer.2 Diagnostik og behandling er af stor klinisk betydning, hovedsagelig på grund af den progressive hæmatologiske og neurologiske involvering.
Følgende kutane manifestationer er blevet beskrevet: generaliseret hyperpigmentering, glossitis, negleabnormaliteter og for tidlig gråning. Hyperpigmenteringen er ofte mere udtalt på lemmerne, primært på ryggen af hænder og fødder, i bøjningsområder og lejlighedsvis på neglene, tungen og mundslimhinderne3 . Da hyperpigmentering er et uspecifikt symptom, bør man i sådanne tilfælde overveje en bred vifte af differentialdiagnoser: diabetes mellitus, Addisons sygdom, Cushings syndrom, postinflammatoriske læsioner, amyloidose, melanose i huden, tungmetalaflejring, skjoldbruskkirtelsygdom, tumorer, lægemiddelreaktioner og porphyria cutanea tarda, blandt andre.4
Patofysiologien ved hyperpigmentering er stadig genstand for debat. Den første hypotese blev foreslået af Gilliam og Cox,5 som rapporterede, at patienter med vitamin B12-mangel havde nedsatte niveauer af reduceret glutathion (GSH). Det er kendt, at GSH hæmmer tyrosinaseaktiviteten og følgelig melanogenese. Lave niveauer af GSH giver mulighed for øget tyrosinaseaktivitet og fremmer dermed en stigning i melanogenese. Griepp6 foreslog en hypotese, der involverer biopterin, et stof, der er afgørende for hydroxyleringen af phenylalanin. I betragtning af phenylalanins rolle i syntesen af melanin kunne høje niveauer af denne aminosyre forklare hyperpigmentering. Marks3 opstillede den hypotese, at en ændring i melanins placering og fordeling kunne være involveret, idet han bemærkede, at megaloblastisk anæmi er forbundet med en defekt i transporten af melanin og dets inkorporering i keratinocytter.
En nøjagtig genkendelse af de kutane manifestationer og eventuel systemisk involvering er afgørende for at stille en diagnose. Blodprøver kan afsløre makrocytose, umodne kerner og hypersegmenterede granulocytter. Der kan være en stigning i niveauerne af serumbilirubin og laktatdehydrogenase, som det var tilfældet i det foreliggende tilfælde. Sensitiviteten af lave serumkoncentrationer af B12-vitamin (
(g/mL) varierer fra 65 % til 95 %1 , hvilket gør det nødvendigt at supplere dette fund med andre test, der har større sensitivitet. Niveauer af methylmalonsyre højere end 400nmol/L og homocystein over 21μmol/L har en følsomhed på henholdsvis 98 % og 96 %.1 Når diagnosen er bekræftet, bør årsagen til manglen undersøges. I alvorlige tilfælde bør man huske på, at den mest almindelige årsag til B12-vitaminmangel er autoimmun gastritis.7
I vores patient afslørede yderligere prøver og undersøgelser høje titre af antistoffer mod parietalceller og intrinsic factor og kronisk atrofisk inflammation af maveslimhinden. Disse fund understøttede diagnosen autoimmun gastritis. Det skal dog bemærkes, at patienten var i behandling med metformin, et lægemiddel, som er blevet forbundet med nedsatte serumniveauer af B12-vitamin. En nyere metaanalyse fandt, at behandling med metformin var signifikant forbundet med en øget forekomst af vitamin B12-mangel og nedsatte serumniveauer.8 Det er derfor muligt, at ætiologien i dette tilfælde kan have været dobbelt.
Histologi kan afsløre epidermal udtynding, vakuolære forandringer og kerneforlængelse af keratinocytter, stigninger i antallet af melanocytter i basale lag og tilstedeværelsen af talrige melanofager i den papillære dermis.3,9 Elektronmikroskopi vil vise intracytoplasmatiske desmosomer, talrige aggregerede bundter af tonofilamenter i keratinocytternes cytoplasma og stærkt kondenserede keratohyalin-granuler.10 I det foreliggende tilfælde var resultaterne af de 2 udførte histologiske undersøgelser ikke i overensstemmelse med de ovenfor beskrevne fund og var snarere tegn på en bivirkning ved lægemiddelreaktionen. Den mulige komplementære rolle i ætiologien af 1 af denne patients medicinering kunne forklare disse fund, og de histologiske ændringer i forbindelse med lægemiddelreaktionen kan have maskeret dem, der oftere findes i tilfælde af vitamin B12-mangel.
Den anbefalede behandling er baseret på indgivelse af vitamin B12 enten oralt, intravenøst eller intramuskulært; der findes en række behandlingsprotokoller. I et randomiseret klinisk forsøg, der sammenlignede oral og parenteral behandling, viste begge grupper lignende reduktioner i det gennemsnitlige korpuskulære volumen og stigninger i hæmatokrit efter 4 måneder.11
Det foreliggende tilfælde fremhæver årsagssammenhængen mellem vitamin B12-mangel og generaliseret hyperpigmentering af huden, en association, der præsenterer en bred vifte af dermatologiske manifestationer. Klinisk mistanke spiller en grundlæggende rolle i den diagnostiske proces og er højere hos patienter med højere risiko, herunder vegetarer, underernærede patienter, ældre mennesker og patienter, der har malabsorptionssyndromer eller har gennemgået gastrektomi eller bariatrisk kirurgi.