Was ist das Hyper-IgM-Syndrom?
Das Hyper-IgM-Syndrom ist eine sehr seltene, in einer Million Fällen vorkommende und potenziell lebensbedrohliche genetische Mutation, die das Immunsystem stark beeinträchtigt. Die häufigste Form des Hyper-IgM-Syndroms ist das X-chromosomale Hyper-IgM-Syndrom, das bis auf wenige Ausnahmen vor allem Jungen betrifft. Andere Formen von Hyper IgM werden autosomal rezessiv vererbt und können sowohl Jungen als auch Mädchen betreffen.
X-gebundene Hyper IgM beeinträchtigt die Fähigkeit des Körpers, auf Krankheitserreger wie Bakterien und Viren zu reagieren. In einem normal funktionierenden Immunsystem produziert eine Person Immunglobuline oder Antikörper (IgG, IgA und IgE) als Reaktion auf eine Begegnung mit einem Krankheitserreger wie Bakterien oder einem Virus. Diese Antikörper wirken wie spezialisierte Kräfte, die darauf trainiert und in der Lage sind, einem komplizierteren Erreger zu begegnen. Eine Person mit Hyper-IgM-Syndrom kann jedoch nur sehr einfache, primitive und weitgehend unwirksame IgM-Antikörper bilden und kann nicht in die wirksameren und spezialisierten Antikörper „umschalten“, um den Erreger zu bekämpfen und eine dauerhafte Immunität gegen das Virus oder die Bakterien zu schaffen.
Als Folge ihrer Unfähigkeit, Antikörper zu bilden, sind Patienten mit Hyper-IgM einem erheblichen Risiko für opportunistische und wiederholte Infektionen ausgesetzt. Darüber hinaus führt der Defekt in den T-Zellen zu einer verminderten Fähigkeit, Krebszellen zu erkennen und zu bekämpfen, sowie zu einer Unfähigkeit, eine Reaktion auf Krankheitserreger zu erzeugen. In Verbindung mit wiederholten Infektionen im Laufe der Zeit stellt dieser Defekt in den T-Zellen ein deutlich erhöhtes Krebsrisiko dar.
Failure to Class-Switch
Da niedrige bis nicht nachweisbare Konzentrationen von Immunglobulinen G (IgG) der Hauptphänotyp von Hyper IgM sind, wird diese Familie von Syndromen auch als Immunoglobulin (Ig) class switch recombination deficiencies (CSR-Ds) bezeichnet. Patienten mit CSR-Ds oder Hyper-IgM (HIGM)-Syndrom sind anfällig für wiederkehrende und schwere Infektionen und bei einigen Arten des HIGM-Syndroms auch für opportunistische Infektionen und ein erhöhtes Krebsrisiko. Eine Reihe verschiedener Gendefekte kann das HIGM-Syndrom verursachen. Wie bereits erwähnt, ist die häufigste Form das X-gebundene Hyper-IgM-Syndrom (X-HIGM), von dem hauptsächlich Jungen betroffen sind. Obwohl Mädchen im Allgemeinen nicht von X-Linked Hyper IgM betroffen sind, können sie Trägerinnen sein und die genetische Mutation an ihre Söhne weitergeben, die eine 50-prozentige Chance haben, die Krankheit zu erben, und in seltenen Fällen auch ein geschwächtes Immunsystem haben können, weil sie zwei schwache X-Chromosomen haben.
Antikörper werden von B-Zellen produziert, aber dieser Prozess ist streng reguliert, um eine unnötige Antikörperproduktion zu verhindern. Um aktiviert zu werden und Antikörper zu produzieren, müssen die B-Zellen zunächst auf ihr Ziel (auch Antigen genannt) treffen. Darüber hinaus können B-Zellen die Art der von ihnen produzierten Antikörper in einen stärkeren Typ umwandeln, was als „Class Switching“ bezeichnet wird. Dafür ist jedoch ein weiteres Aktivierungssignal erforderlich. Dieses Signal wird von T-Zellen bereitgestellt und manchmal als „T-Zell-Hilfe“ bezeichnet. Das Protein, das für die Bereitstellung dieses wichtigen Signals verantwortlich ist, heißt CD40-Ligand (CD40L) und wird hauptsächlich auf T-Zellen exprimiert. Bei Patienten mit X-gebundenem Hyper-IgM-Syndrom (X-HIGM) liegen Mutationen vor, die dazu führen, dass das CD40L-Protein entweder gar nicht auf der Oberfläche von T-Zellen exprimiert wird oder keine Bindung zwischen diesem Protein und dem CD40-Protein auf B-Zellen stattfindet. Dies führt zu einem fehlenden Klassenwechsel der Antikörper von IgM zu IgG, IgA oder IgE. Im Wesentlichen können X-HIGM-Patienten keine Antikörper produzieren, weil sie das CD40L-Protein nicht exprimieren. Eine Mutation, die hauptsächlich T-Zellen betrifft, verhindert also, dass diese T-Zellen den B-Zellen „helfen“ und sieht daher wie ein B-Zell-Problem aus.
Diagnose
Patienten mit wiederkehrenden Infektionen, opportunistischen Infektionen (wie PJP/PCP) und niedrigen bis fehlenden IgGs, IgEs und IgAs sollten auf Hyper-IgM getestet werden. Ein CD40-Ligand-Durchflusszytometrie-Test sollte durchgeführt werden, um die Funktion der T-Zellen zu bestimmen. Idealerweise sollte ein Gentest durchgeführt werden, um die Diagnose des Hyper-IgM-Syndroms zu bestätigen.
Zusätzlich wird empfohlen, die Mutter des Patienten zu testen, um festzustellen, ob sie Trägerin ist. Wenn sie Trägerin ist, wird empfohlen, dass sich die Eltern einer genetischen Beratung im Zusammenhang mit der Familienplanung unterziehen, und es wird weiterhin empfohlen, dass alle Schwestern der Patientin, die im gebärfähigen Alter sind, ebenfalls auf die genetische Mutation getestet werden, da sie ebenfalls Trägerinnen dieser Krankheit sein können.
Behandlung
Da Hyper-IgM-Patienten besonders anfällig für opportunistische Bakterien-, Pilz- und Virusinfektionen sind, erhalten sie häufig sowohl Antibiotika zur Vorbeugung einer Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (einer tödlichen Lungenerkrankung) als auch wöchentliche oder monatliche Infusionen mit Immunglobulin-Ersatztherapie (IVIG, wenn monatlich, und subkutanes IgG, wenn wöchentlich). Klicken Sie hier, um mehr über die Behandlung und die Änderung des Lebensstils für Patienten mit Hyper-IgM-Syndrom zu erfahren.
Eine Stammzellentransplantation (auch als Knochenmarktransplantation bekannt) ist die einzige bekannte Heilung. Obwohl die Möglichkeit des Einsatzes neuer Techniken wie Gen-Editing oder T-Zell-Therapie bei Patienten mit Hyper-IgM-Syndrom aktiv erforscht wird, befindet sich diese Forschung noch im Anfangsstadium.
Lebenserwartung
Obwohl sich die Behandlung und Diagnose von Hyper IgM in den letzten Jahrzehnten erheblich verbessert hat, beträgt die durchschnittliche Lebenserwartung für eine Person mit X-chromosomalem Hyper IgM (ohne eine erfolgreiche Knochenmarktransplantation) weniger als 30 Jahre.
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