Überwachungsprogramm zur Diagnose von HCC bei Leberzirrhose: Role of Ultrasound Echo Patterns

Abstract

Internationale Richtlinien empfehlen eine Ultraschall-Überwachung für die Frühdiagnose des hepatozellulären Karzinoms (HCC) bei Patienten mit Leberzirrhose (LC), aber 40 % der Knoten <2 cm entgehen der Entdeckung. Wir haben untersucht, ob es ein Ultraschallmuster gibt, das auf ein höheres Risiko für die Entwicklung eines HCC bei Patienten unter Überwachung hinweist. 359 Patienten mit LC (Child-Pugh A-B8) unterzogen sich einem Ultraschall-Screening (mediane Nachbeobachtungszeit 54 Monate, Spanne 12-90 Monate), Leberfunktionstests, Alpha-Fetoprotein-Assay und Bewertung der portalen Hypertension. Die Echo-Muster waren homogen, helle Leber, grob, grob kleinknotig und grob großknotig. Während der Nachbeobachtung entwickelten 13,9 % ein HCC. Bei der multivariaten Analyse nach dem Cox-Modell waren Alpha-Fetoprotein, grobkörniges Muster, portale Hypertonie und Alter unabhängige Prädiktoren für die Entwicklung eines HCC. Kaplan-Meier-Schätzungen des kumulativen HCC-Risikos in Abhängigkeit von den Ausgangsechomustern ergaben ein Risiko von 75 % bei Patienten mit grobem großknotigem Muster, 23 % mit grobem kleinknotigem Muster, 21 % mit grobem Muster, 0 % mit homogenem und hellem Leberechomuster (Log-Rank-Test = 23,6, ). Das grobknotige Muster stellt einen wichtigen Risikofaktor für HCC dar, da 40,7 % der Patienten mit diesem Muster ein HCC entwickelten. Homogene und helle Leberechomuster und das Fehlen einer portalen Hypertension standen nicht mit dem HCC in Zusammenhang. Diese Beobachtung könnte die Frage aufwerfen, ob der Zeitpunkt der Nachuntersuchung bei dieser Untergruppe von Patienten geändert werden sollte.

1. Einleitung

Internationale Leitlinien der Screening-Programme zur Früherkennung des hepatozellulären Karzinoms (HCC) bei Zirrhose-Patienten empfehlen eine Ultraschalluntersuchung alle sechs Monate als erste Untersuchungsstufe. Ihr Hauptziel ist es, das so genannte sehr frühe HCC zu diagnostizieren, d. h. einen neoplastischen Knoten von <2 cm Größe. Diese Diagnose ist nicht immer einfach, sowohl aufgrund der relativ geringen Sensitivität des Instruments, die bei sehr frühem HCC nicht mehr als 60 % beträgt, als auch aufgrund des Präsentationsmusters bei Beginn, das manchmal multinodulär oder infiltrativ ist. Daher sind andere Indikatoren zur Auswahl von Patienten erforderlich, die ein höheres Risiko für ein Fortschreiten des HCC haben könnten. Retrospektive Studien deuten darauf hin, dass das grobknotige Muster ein Risikofaktor für die Entwicklung eines HCC ist. Das grobknotige Muster ist das häufigste Muster, das bei Leberzirrhose (LC) gefunden wird; es wird als grobknotig definiert, wenn in der Leber kleine multiple hypoechoische Knötchenbilder (<1 cm) bei der US-Untersuchung entdeckt werden. Ein grobknotiges Muster (CLNP) weist Knötchen >5 mm auf, während bei einem grobknotigen Muster (CSNP) die Knötchen <5 mm groß sind. Histologische Studien an zirrhotischen Lebern haben das Risiko der Entwicklung dieser Makronoduli bei HCC gezeigt. Obwohl die internationalen Leitlinien das grobknotige Muster als Risikofaktor für HCC anerkennen, empfehlen sie keine engmaschigere Überwachung, wenn es vorhanden ist.

In unserer klinischen Praxis haben wir anekdotisch eine Korrelation zwischen grobknotigem Muster und der Entwicklung zum hepatozellulären Karzinom beobachtet. Um diese Beobachtung zu relativieren, haben wir eine Längsschnittstudie an einer Kohorte von Patienten mit LZ durchgeführt, die von Januar 2007 bis Juni 2014 im Rahmen eines Überwachungsprogramms zur Früherkennung von HCC prospektiv verfolgt wurden. Unser Ziel war es, die Hypothese zu testen, dass ein Echo-Muster mit einem höheren oder niedrigeren Risiko der Entwicklung zu einem HCC verbunden sein kann und ob es in diesem Fall ratsam ist, diese Patienten in kürzeren oder längeren Nachbeobachtungsintervallen zu überwachen.

2. Materialien und Methoden

2.1. Patientenrekrutierung

Wir haben prospektiv konsekutive Patienten mit LC unterschiedlicher Ätiologie aufgenommen, die sich routinemäßig dem Überwachungsprogramm gemäß den internationalen Leitlinien unterzogen haben. Ausschlusskriterien waren die folgenden: (a) Patienten mit einer bösartigen Vorgeschichte; (b) Patienten mit Leberknoten, bei denen beim ersten Ultraschall der Verdacht auf eine bösartige Erkrankung bestand; (c) Patienten im Alter von > 80 Jahren; (d) Patienten mit Child-Pugh-Klasse > B 9; und (e) wenn die Ultraschalluntersuchung aufgrund eines fettleibigen Habitus oder aufgrund von Blähungen im Darm schwierig durchzuführen war.

Von Januar 2008 bis Juni 2015 wurden insgesamt 425 Patienten eingeschlossen, aber 66 (15,5 %) wurden aus den oben genannten Gründen ausgeschlossen. Somit wurden 359 Patienten in die Studie aufgenommen (178 M, 181 F), mit einem mittleren Alter von Jahren. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 54 Monate (12-90 Monate). Einundsechzig der 359 Patienten gingen während der Nachbeobachtung durch Tod oder Abbruch verloren. Alle 61 hatten jedoch eine Nachbeobachtungszeit von mindestens 12 Monaten und wurden daher ebenfalls in die Analyse einbezogen.

Die Studie wurde mit informierter Zustimmung nach Protokollen durchgeführt, die vom Institutional Review Board (IRB) der Biomedizinischen Abteilung für Innere Medizin und Spezialitäten (DIBIMIS) genehmigt worden waren.

Ein Fragebogen zur Beurteilung der klinischen Vorgeschichte, des Beginns der Lebererkrankung und ihrer Ätiologie, der Begleiterkrankungen und der Medikation wurde allen einbezogenen Patienten vorgelegt. Bei allen Patienten wurden außerdem eine körperliche Untersuchung, ein komplettes Blutbild sowie Nieren- und Leberfunktionstests durchgeführt und sie wurden anschließend nach dem Child-Pugh-Score eingestuft. Wenn die Ätiologie der Lebererkrankung nicht bekannt war, wurden HBsAg, Anti-HDV, Anti-HCV und Eisen-Serummarker (Ferritin, Serumeisen und Transferrinsättigung) untersucht. Nicht-organspezifische Autoantikörper (ANA, AMA, ASMA und LKM1) wurden bei Patienten untersucht, die negativ auf Viren und Eisenmarker getestet wurden. Bei allen Patienten wurde alle sechs Monate ein Test auf Alpha-1-Fetoprotein (AFP) durchgeführt.

2.2. Abdominaler Ultraschall

Die Ultraschalluntersuchungen (US) wurden morgens nach einer mindestens 10-stündigen Nüchternheit über Nacht mit einem 5000 Philips HDI-Gerät mit einer konvexen Sonde von 2-5 MHz durchgeführt.

Auf der Grundlage des US-Musters wurden die Patienten in fünf Gruppen eingeteilt:(1)Homogen (H): die Echos waren homogen verteilt und die Echogenität war geringfügig oder nicht erhöht.(2) Helle Leber (BL): gemäß der klassischen Definition.(3) Grobes Muster (C): gekennzeichnet durch „Stecknadelkopf“-Echos, die grob und nicht homogen verteilt sind, ohne hintere Strahlenabschwächung und ohne Knotenbildung (Abbildung 1).(4) Grobes kleines Knotenmuster (CSNP): Echomuster, das verstreute hypoechoische Knoten mit einem Durchmesser von bis zu 3-5 mm auf dem Hintergrund des oben beschriebenen groben Echomusters zeigt (Abbildung 2).(5) Grobes großes Knotenmuster (CLNP): zeigt verstreute hypoechoische Knoten > mit einem Durchmesser von 5 mm auf dem Hintergrund des oben beschriebenen groben Echomusters (Abbildung 3).Der Pfortaderdurchmesser (PVD), der Milzlängsdurchmesser (LDS) und die Reduktion der respiratorischen Variationen der Milz- und Mesenterialvenendurchmesser wurden gemäß den Literaturdaten und den EFSUMB-Leitlinien gemessen. Als Normalwerte galten die in denselben Leitlinien empfohlenen Werte (Reduktion der respiratorischen Variationen der Milz- und Mesenterialvenendurchmesser).

Abbildung 1

Grobes Echomuster (siehe Text).

Abbildung 2

Hypoechoische Knötchen < von 5 mm Durchmesser auf dem Hintergrund des groben Echomusters.

Abbildung 3

Hypoecho-Knötchen > 5 mm im Durchmesser auf dem Hintergrund des groben Echomusters.

Das Thrombozyten-Milz-Verhältnis wurde, wie zuvor von Giannini und Kollegen beschrieben, als das Verhältnis zwischen der Thrombozytenzahl/mm3 und dem bipolaren Durchmesser der Milz in Millimetern (Cut-off 909) berechnet.

US wurde von zwei Untersuchern (MS, AT) mit vergleichbaren Fähigkeiten durchgeführt; sie hatten den gleichen beruflichen Hintergrund, da sie in diesem speziellen Bereich ausgebildet worden waren, und verfügten beide über mehr als ein Jahrzehnt Erfahrung.

Um die Interobserver-Variabilität beider Untersucher zu verringern, wurde ein Satz von Standardbildern mit H, BL, C und CSNP verwendet, um die Echomuster zu beurteilen, wie in den Arbeiten von Caturelli und Kitamura für das CLNP.

Vor der Studie einigten sich die Ultraschalldiagnostiker auf allgemeine Rollen, die sie bei der Untersuchung einnehmen sollten, und sie nahmen an einem kurzen Schulungsprogramm teil, das sich an früheren Ultraschallstudien orientierte, die in anderen Schulungen durchgeführt wurden.

Nach der Schulung identifizierten die geschulten Diagnostiker die möglichen Quellen der Interobserver-Variabilität und erstellten ein strenges Protokoll.

Das Echomuster war den Diagnostikern bei jeder US-Serienuntersuchung bekannt.

2.3. Diagnose und Nachsorge

In 20 % der Fälle wurde die LC durch Histologie diagnostiziert; In den übrigen Fällen wurde die Diagnose anhand von klinischen (Vorhandensein von Spider-Nävi, Palmarerythem und Aszites), endoskopischen (Ösophagusvarizen oder kongestive Gastropathie), Ultraschall- (unregelmäßige Leberoberfläche, Hypertrophie der linken Segmente, Aszites und Anzeichen einer portalen Hypertension) und Laboranomalien (INR-Verlängerung, Hypoalbuminämie, erhöhtes Gammaglobulin und Thrombozytopenie) gestellt. Patienten mit LC wurden nach der klinischen Child-Pugh-Klassifikation eingestuft.

HCC wurde gemäß den AASLD-Richtlinien diagnostiziert und nach dem Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC)-Staging eingestuft.

Die Patienten wurden alle sechs Monate medizinisch untersucht, Leberfunktionstests und AFP-Tests sowie Ultraschalluntersuchungen unterzogen, wobei die Variabilität bei 20 % der Gesamtuntersuchungen ±1 Monat betrug.

Knoten, die im Laufe der Zeit wuchsen oder neue Läsionen >1 cm aufwiesen, wurden gemäß den Leitlinien als potenzielles HCC betrachtet, und es wurden radiologische Untersuchungen oder eine Biopsie durchgeführt, wie in den spezifischen Leitlinien festgelegt.

Diagnose der portalen Hypertension. Patienten wurden als Patienten mit portaler Hypertension eingestuft, wenn sie(1) endoskopische Anzeichen einer portalen Hypertension aufwiesen, d. h. Vorhandensein von Ösophagusvarizen, Magenvarizen, portale hypertensive Gastropathie und antrale vaskuläre Ektasie des Magens,(2) Aszites und/oder kollaterale Zirkulation,(3) mindestens 2 dieser Anzeichen: Portaldurchmesser > 1.2 cm, Atemschwankungen < 40% und Thrombozyten-zu-Milz-Verhältnis < 909.Je nach Abwesenheit/Vorhandensein einer portalen Hypertension wurden die Patienten als 0/1 eingestuft.

2.4. Statistische Analyse

Die Daten wurden als Mittelwert ± SD ausgedrückt, wenn die Verteilung normal war, andernfalls als Median und Bereich (min-max). Die Unterschiede zwischen den Mittelwerten der verschiedenen Gruppen wurden mittels ANOVA berechnet. Gegebenenfalls wurden der exakte Test von Fisher und der Mantel-Haenszel-Test verwendet. Die gewichtete Kappa-Statistik wurde verwendet, um die Übereinstimmung zwischen den Beobachtern bei der Definition der Echomuster zu bewerten (bewertet mit 0/1). Der Kappa-Wert wurde nach Landis und Koch bewertet. Die Stärke der Übereinstimmung wurde wie folgt klassifiziert: , keine; , gering; = 0,21-0,4, mittel; = 0,41-0,60, mäßig; = 0,61-0,8, erheblich; 0,81, perfekt. Um zu beurteilen, welche zu Beginn der Studie gemessenen Variablen die Degeneration zum HCC vorhersagen, wurde das univariate Cox-Proportional-Hazards-Modell (Hr) an jede Variable angepasst. Alle Variablen mit einem wurden einer multivariaten Analyse unterzogen, um ihren Wert als unabhängige Prädiktoren zu bewerten.

Die Kaplan-Meier-Methode wurde verwendet, um das Risiko einer HCC-Degeneration in Verbindung mit dem Leberechomuster bei der Aufnahme in die Studie zu schätzen. Der Log-Rank-Test wurde verwendet, um die Wahrscheinlichkeit des kumulativen HCC-Risikos in Verbindung mit dem Leberechomuster zu schätzen.

Die Beobachtungszeit, die für die Berechnung des HCC-Risikos verwendet wurde, begann bei der Aufnahme in die Studie und endete mit der Diagnose Leberkrebs oder mit dem Tod des Patienten bzw. mit der letzten Kontrolluntersuchung, je nachdem, was zuerst eintrat. Die statistische Software SPSS Version 22.0 wurde für die statistische Analyse verwendet. wurde als signifikant angesehen.

3. Ergebnisse

3.1. Überblick über die Kohorte

Die demographischen und klinischen Daten sowie das Stadium der Lebererkrankung sind in Tabelle 1 aufgeführt. Etwa ein Drittel der Patienten hatte Diabetes mellitus. 316/359 (88 %) Patienten gehörten der Child-Pugh-Klasse A an und 197 (55 %) hatten endoskopische Anzeichen einer portalen Hypertension.

HCV-Infektion war die häufigste Ätiologie, die bei 260 Patienten (72,3 %) vorlag, gefolgt von HBV in 24 Fällen (6,7 %, davon 1,1 % mit Anti-HDV). 35 Fälle hatten eine kryptogene Ätiologie (9,7 %), darunter 7 Patienten mit metabolischem Syndrom in der Anamnese, 17 Fälle (4,7 %) gehörten zur Alkoholgruppe, und 15 Fälle (4,1 %) hatten Autoimmunlebererkrankungen (darunter 2 Patienten mit Autoimmunhepatitis, 2 mit primär sklerosierender Cholangitis und 11 mit primärer biliärer Zirrhose). Die gemischten/anderen Formen waren 9 (2,5 %, darunter 2 mit Hämochromatose).

Insgesamt hatten 90 Patienten (25 %) mit HCV-assoziierter LC mindestens eine antivirale Behandlung abgeschlossen (Peginterferon allein oder Peginterferon plus Ribavirin), während alle Patienten mit HBV-assoziierter LC mit Nukleosid/Nukleotid-Analoga behandelt wurden.

3.2. Verteilung der Echomuster

Insgesamt betrug die Übereinstimmung für die verschiedenen Echomuster 0,85 (95% CI 0,75-0,9), d.h. perfekte Übereinstimmung nach dem Landis-Score. Tabelle 2 zeigt die Konkordanz für jedes einzelne Echomuster, die zwischen erheblicher und perfekter Übereinstimmung schwankte. Für das H-Muster wurde keine Diskordanz beobachtet.

Tabelle 3 zeigt die Echomuster bei der Aufnahme und in der Nachbeobachtungszeit für jedes Muster. Es gab keine signifikanten statistischen Unterschiede zwischen ihnen (; = ns).

Bei 90 Probanden (25 %) änderte sich die Echo-Struktur während der Nachbeobachtungszeit. Abbildung 4 zeigt diese Veränderungen und ihre Verteilung bei Studienbeginn und am Ende des Nachbeobachtungszeitraums. Am Ende der Nachbeobachtungszeit hatten die knotigen Echomuster (sowohl CSNP als auch CLNP) in statistisch signifikanter Weise zugenommen. Bei fünfzig Patienten (13,9 %; KI 95 % 10,5-17,9) entwickelte sich das LC während der Nachbeobachtung zu einem HCC.

Abbildung 4

Veränderungen im Echomuster bei Aufnahme und am Ende der Nachbeobachtung (H, homogen; BL, helle Leber; C, grobes Muster; CSNP, grobes kleinknotiges Muster; CLNP, grobes großknotiges Muster) = 114,7; ).

3.3. Prognostische Indikatoren der HCC-Evolution nach den verschiedenen Echo-Mustern und PH

Bei Verwendung des Cox-Modells (Tabelle 4) waren bei der univariaten Analyse viele Faktoren zu Beginn mit der Entwicklung des HCC assoziiert, während bei der multivariaten Analyse nur AFP: Hr = 1,1 (CI 95%: 1,05-1,2) (), CLNP: Hr = 3,4 (CI 95% = 1,6-6,6) (), Alter: Hr = 1,05 (CI 95% 1,02-1,1) (), und PH: Hr 2,1 (CI 95%: 1,1-4,1) als unabhängige Prädiktoren für HCC erwiesen. Selbst wenn wir AFP aus dem multivariaten Modell eliminierten, waren CLNP, Alter und PH immer noch assoziierte Faktoren der HCC-Degeneration (Daten nicht gezeigt).

Die mediane Nachbeobachtungszeit der Patienten mit PH betrug 49 (12-90) Monate; bei den Patienten ohne PH betrug sie 48 (12-90) Monate ( = ns).

Abbildung 5 zeigt die kumulativen Risikokurven für die Entwicklung eines HCC in Abhängigkeit vom Ausgangsechomuster. Unter Verwendung der Kaplan-Meier-Methode zeigte das US-Muster am Ende der Nachbeobachtung ein kumulatives Risiko (±SE) für HCC von 75 % (±10 %) für Patienten mit CLNP, 23 % (±10 %) mit CSNP, 21 % (±3 %) mit C-Muster und 0 % mit den H- und BL-Mustern. Der Log-Rank-Test der fünf Kurven zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied (Log-Rank-Test = 23,6, ).

Abbildung 5

Kumulatives Risiko für Echomuster: H/BL (homogene/helle Leber), C (grob), CSNP (grob kleinknotiges Muster) und CLNP (grob großknotiges Muster). Ein Log-Rank-Test ergab signifikante Unterschiede (Log-Rank-Test = 23,6, ).

Tabelle 5 zeigt die Verteilung der Echomuster bei Studienbeginn im Verhältnis zum BCLC-Stadium. Es bestand kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen dem BCLC-Stadium und den Echomustern bei der Aufnahme in die Studie.

Während der Nachbeobachtung entwickelten Patienten, die häufiger ein HCC entwickelten, diejenigen mit CLNP-Muster bei der Aufnahme 11/27 (40%; CI 95% 24.4-59,4), mit einem statistischen Unterschied zu C 35/248 (14%; CI 95% 10,3-14,1) () und zu CSNP 4/32 (12,5%; CI 95% 5,1-28,2) ().

3.4. Zuverlässigkeit des Ultraschalls

Im Ultraschall wurden 12 Knoten übersehen, die im CT oder MRT entdeckt wurden, 8/11 waren kleiner als 2 cm und 3 waren <3 cm. In einem Fall wurde der Knoten durch Ultraschall nicht entdeckt und vermutet, weil ein abrupter Anstieg des AFP von 30 auf 210 ng/ml ohne Anstieg der AST/ALT-Serumwerte zu verzeichnen war; die CT bestätigte das Vorhandensein eines 2,3 cm großen HCC. Der positive prädiktive Wert des Ultraschalls betrug 79% (CI 95%; 67-88); der negative prädiktive Wert betrug 96% (CI 95% 93-98%).

4. Diskussion

Das hepatozelluläre Karzinom ist eine der häufigsten Krebserkrankungen weltweit mit einer hohen Sterblichkeitsrate. Da der Hauptrisikofaktor die Leberzirrhose ist, werden zirrhotische Patienten halbjährlich mit Ultraschall überwacht, um eine frühzeitige Diagnose zu stellen, die mit einer wirksameren Behandlung einhergeht.

Leider werden auch bei Patienten, die überwacht werden, häufig Tumore von > 2 cm Größe gefunden. Die Frühdiagnose ist aufgrund der begrenzten Sensitivität der US-Untersuchung, die bei sehr frühem HCC nicht mehr als 60 % beträgt, und des Ausbreitungsmusters des Tumors, das manchmal multinodulär oder infiltrierend sein kann, nicht einfach. Die positiven und negativen prädiktiven Werte stimmen mit den in der Literatur berichteten Daten überein, wenn, wie in unserer Studie, der Goldstandard in radiologischen Untersuchungen wie CT und MR besteht. Die Zuverlässigkeit des Ultraschalls ist geringer, wenn der Goldstandard die histologische Untersuchung von explantierten Lebern ist. Außerdem haben nicht alle Patienten mit Leberzirrhose das gleiche Risiko, ein HCC zu entwickeln; daher werden immer mehr Studien auf die Auswahl von „Risikopopulationen“ ausgerichtet, um die Überwachungsprogramme besser zu fokussieren und die Kosten zu senken. Die Verringerung des Nachuntersuchungsintervalls auf drei Monate hat sich als nicht sehr nützlich erwiesen, da dies die Zahl der falsch-positiven Befunde (nachwachsende Knoten) erhöhte und die Kosten in die Höhe trieb, ohne die Diagnoseraten bei sehr frühen HCC zu verbessern. In der Literatur wird das grobknotige Muster als unabhängiger Risikofaktor für das Auftreten eines hepatozellulären Karzinoms vorgeschlagen. Alle bisher durchgeführten Studien haben jedoch die Einschränkung, dass sie retrospektiv sind und mit Ultraschallgeräten der älteren Generation durchgeführt wurden.

In unserer Studie lag der Wert, der den Landis-Score verwendet, zwischen 0.79 und 1, was darauf hindeutet, dass die Ultraschalluntersuchung ein gutes Maß an Reproduzierbarkeit bei der Definition der verschiedenen Echomuster der Leberzirrhose aufweist, wenn sie von speziell geschulten Fachleuten mit modernen Geräten durchgeführt wird, wie dies bereits in früheren US-Studien gezeigt wurde und wie es in den aktuellen Leitlinien empfohlen wird.

Wir haben eine prospektive Längsschnittstudie durchgeführt, die erste unseres Wissens, in der wir eine Kohorte von 359 Patienten mit Leberzirrhose über einen mittleren Zeitraum von 54 Monaten (12-90 Monate) beobachtet haben. Bei fünfzig dieser Patienten hat sich die LC zu einem hepatozellulären Karzinom entwickelt. Dieser Prozentsatz (13,9 %) stimmt mit den Ergebnissen in der aktuellen Literatur überein. Das am häufigsten mit der neoplastischen Entwicklung assoziierte Echomuster war das CLNP 11/27 (40%). Bei der multivariaten Analyse mit dem Cox-Regressionsmodell wurden AFP, CLNP und Alter als Risikofaktoren für das Auftreten von HCC angesehen. Unsere Daten bestätigen also, auch wenn sie durch die geringe Zahl der CLNP-Patienten begrenzt sind, dass dieses Muster ein erhöhtes Risiko für eine neoplastische Entartung aufweist. Darüber hinaus haben histologische Studien bei diesen Patienten einen Anstieg des hepatozellulären Proliferationsindexes festgestellt, der mit Bromouridin, mit Techniken der Immunreaktivität für die DNA-Polymerase und mit den nukleolaren Organizerregionen bewertet wurde.

Es ist bekannt, dass die Hepatokarzinogenese bei Zirrhose einem „Mehrstufenmodell“ folgt, mit dem Übergang von einem regenerativen Knoten, dann einem dysplastischen Knoten und schließlich HCC . Eine makronoduläre Leber ist wahrscheinlich einem größeren Risiko ausgesetzt, da dieser Mechanismus aktiviert wird und potenziell in verschiedenen Bereichen zum Tragen kommen kann. Außerdem neigt die zirrhotische Leber dazu, im Laufe der Zeit knotig zu werden, was in unserer Studie durch den statistisch signifikanten Trend zur Zunahme des knotigen Musters während des Überwachungszeitraums bestätigt wird (Tabelle 2), wobei das Muster, das am meisten zunimmt, das makronoduläre ist. Wir verwendeten die Kaplan-Meier-Kurven zur Schätzung des kumulativen Risikos der Entwicklung eines HCC. Wie aus Abbildung 2 hervorgeht, scheint das grobkörnige, großknotige Muster ein deutlich höheres Risiko zu haben als die anderen Echomuster. Im Einzelnen betrug das Risiko, am Ende der Nachbeobachtung ein hepatozelluläres Karzinom zu entwickeln, 75 % für das CLNP, 23 % für das CSNP und 21 % für das C.

Es wurde berichtet, dass die portale Hypertension bei Patienten mit kompensierter Zirrhose mit einem höheren HCC-Risiko verbunden ist. Es ist jedoch bekannt, dass endoskopische Zeichen zwar spezifisch, aber wenig sensitiv sind, um festzustellen, welche Patienten bereits eine portale Hypertension haben. Jüngste Daten deuten darauf hin, dass nichtinvasive Parameter zuverlässig auf das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein einer klinisch signifikanten portalen Hypertension bei Patienten mit kompensierter Zirrhose hinweisen können. In unserer Studie haben wir andere nichtinvasive Parameter der portalen Hypertension verwendet, die in den Leitlinien aufgeführt sind, wie z. B. den Pfortaderdurchmesser und die Veränderungen der Atmung, sowie solche, die in der Literatur bereits bekannt sind, wie z. B. das Milz/Plättchen-Verhältnis. Mit diesen Parametern fanden wir heraus, dass PH ein unabhängiger Risikofaktor für neoplastische Entartung ist. Wir sind uns bewusst, dass diese Daten noch bestätigt werden müssen, da eine wesentliche Einschränkung unserer Studie das Fehlen von HVPG-Messungen ist. Unsere Ergebnisse werden jedoch durch die Studie von Ripoll unterstützt, der feststellte, dass HVPG-Werte > 10 mm Hg zusammen mit niedrigen Albuminwerten und viraler Ätiologie auf eine neoplastische Degeneration bei LC-Patienten hinweisen. Obwohl es schwierig ist, die Gründe für eine solche Assoziation zu erklären, könnten einige Stoffwechselwege des zirrhotischen Patienten möglicherweise die portale Hypertension und die Hepatokarzinogenese stimulieren, wie die jüngste Entdeckung eines Anstiegs des Hitzeschockproteins bei portaler Hypertension nahelegt.

In dieser Studie wurde auch das AFP als unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms bestätigt. Die Meta-Analyse von Singal et al. hat jedoch seine wahre Rolle geklärt. Dieser Marker ist ein Risikofaktor für HCC, aber seine Auswertung ist nicht sehr nützlich, da er die Sensitivität der US-Diagnose von Krebs im Frühstadium nur geringfügig von 64 % auf 70 % erhöht, während die Kosten steigen.

Als wir die Beziehung zwischen den Echomustern bei der Aufnahme und dem BCLC-Staging von HCC verglichen, fanden wir keinen statistischen Zusammenhang. Dieses Ergebnis ist wichtig, da es zwei Hinweise liefert: erstens, dass das makronoduläre Muster zwar auf ein Risiko der neoplastischen Transformation hinweist, die von den Leitlinien vorgeschlagene halbjährliche Nachuntersuchung jedoch eine rechtzeitige Diagnose der Krankheit ermöglicht; zweitens, dass die biologische Aggressivität des Tumors wahrscheinlich keinen Zusammenhang mit dem US-Muster hat und das Vorhandensein mehrerer Knoten, wie im CLNP oder CSNP, daher nicht prädiktiv für eine multifokale Entwicklung ist.

Schließlich entwickelte sich, ähnlich wie in der Studie von Caturelli et al. keiner der HCC-Fälle auf BL.

5. Schlussfolgerungen

Zusammenfassend haben wir in dieser Studie festgestellt, dass das CLNP- und PH-Alter sowie das AFP die wichtigsten Risikofaktoren für eine bösartige Entartung sind. Auch wenn die Gruppe der CLNP-Patienten nur eine kleine Anzahl von Patienten umfasst, deutet das Fehlen eines Zusammenhangs zwischen den US-Befunden bei der Aufnahme und der Tumorprognose, die anhand der BCLC-Klassifikation beurteilt wird, darauf hin, dass es für eine frühzeitige Diagnose von HCC bei Vorliegen eines CLNP nicht notwendig ist, das sechsmonatige Nachsorgeintervall zu verkürzen. Das Überwachungsintervall hängt von der Wachstumsrate des Tumors und der Mindestgröße des Tumors bei der Diagnose ab, die eine hohe Heilungsrate gewährleistet. Bisher gibt es keine Daten, die darauf hindeuten, dass ein höheres Risiko mit einem schnelleren Wachstum einhergeht. Dies ist wichtig, da diese Patienten aufgrund der fehlenden Homogenität der Leber, die bei Ultraschalluntersuchungen festgestellt wird, häufig Alarm auslösen und häufige und wiederholte bildgebende Untersuchungen erforderlich machen, wodurch die Kosten der Überwachungsprogramme steigen. Die Assoziation mit der PH eröffnet jedoch neue Perspektiven, und es sind weitere Studien mit histologischen oder molekularen Marker-Analysen erforderlich, um die Auswahl von höheren Risikokategorien zu ermöglichen. In diesem Fall könnte die Frage aufgeworfen werden, ob es angebracht wäre, den Zeitpunkt der Nachbeobachtung in einer bestimmten Unterpopulation von Patienten zu ändern.

Schließlich sind wir uns bewusst, dass die begrenzte Anzahl von Patienten, die in unserer Studie eingeschlossen sind, nicht die Macht hat, den aktuellen Zeitpunkt der US bei LC-Patienten zu ändern; sie weisen jedoch darauf hin, andere Studien mit einer größeren Anzahl von Patienten durchzuführen, um die Möglichkeit zu bewerten, den aktuellen Zeitpunkt der US zu ändern und gleichzeitig die Kosten zu reduzieren.

Interessenkonflikte

Die Autoren erklären keine Interessenkonflikte.