Albumin-Dialyse mit molekularem Adsorbens-Rezirkulationssystem (MARS) zur Behandlung der hepatischen Enzephalopathie bei Leberversagen | Annals of Hepatology

Einführung

Akutes Leberversagen (ALF) und akut-chronisches Leberversagen (AoCLF) können bei bis zu 90 % der Patienten zum Tod führen und bei den Überlebenden zu einer Verringerung der 5-Jahres-Lebenserwartung um 50 % nach jedem Ereignis bei einem zirrhotischen Patienten.1 Man geht davon aus, dass dies auf die Akkumulation von Toxinen, den massiven Entzündungsprozess, der durch die nekrotische Leber entsteht2 , und die Gerinnungs- und hämodynamischen Veränderungen zurückzuführen ist, die schließlich zu tödlichen Komplikationen wie hepatorenalem Syndrom, hepatischer Enzephalopathie (HE), Hirnödem, schwerer Hypotonie, Blutungen und opportunistischen Infektionen führen.

Bis vor wenigen Jahren beruhte die Behandlung der ALF auf der Behandlung der Ätiologie, der Überwachung, der unterstützenden Therapie und der orthotopen Lebertransplantation. Allerdings kommen nicht alle Patienten für eine Transplantation in Frage, und selbst in der geeigneten Population sterben bis zu 70 % der Patienten, während sie auf einen Spender warten.3,4 Daher wurden verschiedene extrakorporale Leberunterstützungsmethoden untersucht, um ein Äquivalent zur Hämodialyse zu finden, das als Überbrückung bis zur Transplantation oder als vorübergehende Unterstützung des versagenden Organs dienen kann, bis es sich von selbst erholen kann. Dies würde zu einem Rückgang der Morbidität, der Mortalität und der Kosten im Zusammenhang mit ALF führen.5

Aufgrund der einzigartigen Funktionen der Leber müssen künstliche Leberunterstützungssysteme folgende Aufgaben erfüllen: Beseitigung von Toxinen (wie Ammoniak und aromatische Aminosäuren), Synthese von Plasmaproteinen (einschließlich Gerinnungsfaktoren und Albumin)2 und Umkehrung des massiven Entzündungsprozesses, der durch die von der nekrotischen Leber produzierten Zytokine und Mediatoren ausgelöst wird.

Derzeit können die bekannten Leberunterstützungssysteme in bioartifizielle (mit lebenden Hepatozyten) und nichtzelluläre oder künstliche Systeme unterteilt werden. Zu letzteren gehören Plasmapherese, Hämodialyse, Hämofiltration und Hämoperfusion. Die in jüngster Zeit entwickelten Systeme nutzen die Hämodiabsorption (Hämodialyse in Kombination mit Adsorption unter Verwendung von Kohle oder Albumin), wie das Molecular Adsorbent Recirculating System (MARS)6,7 , das Gegenstand unserer Untersuchung ist.

Molecular Adsorbent Recirculating System (MARS)

MARS, auch bekannt als extrakorporale Albumin-Dialyse, wurde erstmals 1993 eingesetzt. Heute besteht es sowohl aus Elementen für extrakorporale Nierenersatzverfahren als auch für die Adsorption. Zu diesem Zweck enthält sie ein Dreikreissystem: ein System, das in direktem Kontakt mit dem Blut des Patienten steht, ein System, das in eine Albuminlösung eingebettet ist, und ein System, das die Funktionen der Hämodialyse und der Hämofiltration umfasst (Ersatz der Nierenfunktion).8 Es erfordert daher ein Standarddialysegerät zur Steuerung des Dialysatkreislaufs und ein zusätzliches Gerät (Monitor) zur Steuerung und Überwachung des geschlossenen Albumin-Kreislaufs.

Die physiologische Grundlage, auf der MARS entwickelt wurde, besteht darin, dass infolge einer Leberschädigung viele der leberabhängigen Prozesse (wie der Harnstoffzyklus und der Eiweißstoffwechsel) bei ALF oder AoCLF beeinträchtigt sind. Da viele der toxischen Produkte, die sich im Körper ansammeln (die meisten von ihnen sind im Plasma an Albumin gebunden), mit der Entwicklung von Funktionsstörungen der Endorgane in Verbindung gebracht wurden,9 sollte die selektive Entfernung solcher Substanzen aus dem Blut zu einer Umverteilung ihrer Metaboliten führen. Dies wiederum sollte ihre toxischen Wirkungen verhindern und somit das klinische Ergebnis der Patienten verbessern.10

Wirkungsmechanismus

Der Mechanismus von MARS wurde entwickelt, um die Entgiftungsfunktion der Leber zu unterstützen, ohne ihre metabolischen oder synthetischen Funktionen zu beeinflussen. Daher ist die Funktionsweise dieses Systems in zwei Schritte unterteilt.

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  Erster Schritt: Unter Verwendung von Heparin als Antikoagulans für das gesamte System wird das über einen venösen Zugang gewonnene Blut durch eine albuminundurchlässige Membran mit einer Flussrate von 150-250 ml/min dialysiert. Der Albuminkreislauf enthält eine 20-25%ige Albuminlösung in einem geschlossenen Kreislauf, in dem ein konstantes Volumen der Lösung rezirkuliert wird.11,12

Albumin-gebundene Toxine werden durch einen Konzentrationsgradienten rekrutiert. Die Membran ist für Substanzen mit einem Molekulargewicht über 50 kDa undurchlässig; daher zirkulieren Albumin, α-1-Glykoprotein, α-1-Antitrypsin, α-2-Makroglobulin, Transferrin und Hormontransporterproteine zurück zum Patienten.13

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  Zweiter Schritt: Das gewonnene Ultrafiltrat durchläuft den Hämodialysekreislauf, wo alle wasserlöslichen Toxine entfernt werden, und kehrt dann in die Blutbahn des Patienten zurück. Das Dialysat durchläuft das dritte Kompartiment, das ein bikarbonatgepuffertes Dialysat enthält, wonach der Fluss zu zwei aufeinander folgenden Säulen weitergeht: die erste enthält unbeschichtete Aktivkohle und die zweite ein Anionenaustauscherharz.10

Dank der Merkmale des Systems kann die MARS-Therapie mindestens zwei Gruppen von Verbindungen extrahieren: albumingebundene und wasserlösliche Substanzen. Die Effizienz des Systems zur Ausscheidung von indirektem Bilirubin, Fettsäuren, aromatischen Verbindungen und Arzneimitteln mit hoher Affinität zu Albumin (Teophilin) oder Proteinen (Phenol) wurde in mehreren In-vitro-, Tier- und klinischen Studien bestätigt.13 Abbildung 1 zeigt ein Schema der Funktionsweise des Systems, und Tabelle 1 fasst die mit MARS dialysierten Elemente zusammen.

Die Kenntnis des Funktionsmechanismus dieser Therapie ist wichtig, um zu wissen, wann ihr Einsatz angemessen ist. Saliba, et al. schlugen einige Indikationen für den Einsatz der MARS-Therapie vor, die in Tabelle 2 zusammengefasst sind.14

Klinische Bewertung von Mars

Sen, et al.15,16,17 führten mehrere Studien durch, in denen sie die Wirksamkeit von MARS analysierten, und fanden interessante Ergebnisse im Zusammenhang mit einer größeren Ausscheidung von Midazolam und Fentanyl. Sie kamen auch zu dem Schluss, dass die beobachtete Verringerung der Ammoniakwerte nach der MARS-Therapie mit dem intrakraniellen Druck und der Erhöhung des Hirnperfusionsdrucks korreliert war, während die Verringerung des Stickstoffmonoxid-Plasmas mit einer Verbesserung der hämodynamischen Stabilität korreliert war.

Es gab auch einige Studien, die die medikamentöse Therapie mit der Leberunterstützung (MARS) verglichen. Laleman et al.18 führten eine dieser Studien durch und stellten fest, dass bei Patienten mit AoCLF die MARS bei hämodynamischen Variablen wie dem mittleren arteriellen Druck, dem Herzschlagvolumen und dem peripheren Gefäßwiderstand zu einem besseren Ergebnis führte als die medizinische Therapie. Donati et al.19 wiesen auch nach, dass diese Therapieform für zirrhotische Patienten ohne transjugulären intrahepatischen portosystemischen Shunt vorteilhaft ist, bei denen eine Verringerung des Widerstands des Milz- und Nierendurchflusses und ein Anstieg des portalen Blutflusses, des peripheren Gefäßwiderstands und des mittleren arteriellen Drucks beobachtet wurde. Eine Verbesserung anderer biochemischer und klinischer Merkmale wie Hyperbilirubinämie, sekundärer Pruritus20 und HE,21 sowie der Kreislauf- und Nierenfunktion bei Patienten mit ALF22 wurde ebenfalls nachgewiesen.

Selbst in Fällen mit ALF und positiven Kriterien für eine Transplantation23 wurde die MARS-Therapie zufriedenstellend vertragen und führte zu einer signifikanten Verbesserung der Enzephalopathiewerte, des konjugierten Bilirubins und des internationalen normalisierten Quotienten, wobei die häufigsten Komplikationen eine Hypotonie nach der Therapie (10 %), die mit Volumenexpandern reversibel war, und eine Thrombozytopenie (6 %) waren. Beide Komplikationen gehören zu den häufigsten im Zusammenhang mit dieser Therapieform. In der Studie wurde auch über eine frühzeitige Gerinnung von MARS und technische Schwierigkeiten in 4 % der Fälle berichtet.

Wagholikar, et al.24 analysierten ebenfalls die Wirksamkeit der MARS-Therapie bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung, die auf eine Transplantation warten, und kamen zu dem Schluss, dass sie als Überbrückung bis zum chirurgischen Ereignis recht erfolgreich ist und die Werte von Harnstoff, Kreatinin, Bilirubin und Ammoniak senkt. Sie schlugen auch vor, dass die Verbesserung der Hämodynamik zusammen mit der Senkung der Cholestase- und Serumtoxinwerte eine beschleunigte Regeneration des Transplantats ermöglicht und gleichzeitig die Prognose der transplantierten Patienten verbessert. Letztere Erkenntnis wurde durch eine von Choi et al.25 koordinierte prospektive Pilotstudie gestützt, an der 10 Patienten mit Leberversagen teilnahmen: 5 erhielten nur eine MARS-Therapie und 2 nur eine Transplantation, während die anderen 3 sowohl MARS als auch eine Transplantation erhielten. Die ersten 7 Patienten, die nur MARS oder nur eine Transplantation erhielten, starben leider innerhalb der ersten 2 Wochen der Studie, während die anderen 3, die beide Therapien erhielten, diesen Zeitraum überlebten. Dennoch ist es auch wichtig zu erwähnen, dass Studien, die bei kritisch kranken Patienten mit einem fortgeschrittenen Malignom durchgeführt wurden, gezeigt haben, dass die MARS-Therapie zwar gut vertragen wird, aber keinen signifikanten Einfluss auf die Mortalität der Patienten hat.26

In Bezug auf die Mortalitätsanalyse führten Kjaergard, et al.27 eine systematische Überprüfung der künstlichen und bioartifiziellen Unterstützungssysteme durch und stellten fest, dass sich die Mortalität bei AoCLF signifikant von der medizinischen Therapie unterschied, bei ALF jedoch nicht.

Lemoine, et al.28 berichteten über einen Fall, in dem sie eine schwangere Frau mit hartnäckigem Pruritus behandelten, bei der Deoxycholsäure aufgrund ihrer teratogenen Eigenschaften kontraindiziert war. Sie stellten eine zufriedenstellende Verbesserung der klinischen Merkmale fest. Wu und Wang berichteten ebenfalls über einen Fall von Amanita-Vergiftung während der Schwangerschaft, der mit dieser Therapieform behandelt wurde und ermutigende Ergebnisse zeigte. Beide Forschergruppen kamen zu dem Schluss, dass MARS in der schwangeren Bevölkerung unbedenklich ist.29

Die Ergebnisse der MARS-Therapie in Bezug auf ihre Auswirkungen auf Entzündungsmediatoren sind fragwürdig. In einigen Studien wurde festgestellt, dass sich eine Verringerung der proinflammatorischen Zytokine wie Interleukin (IL)-8 und IL-6 nach der Therapie positiv auf den klinischen Verlauf der Patienten auswirkt. Es ist jedoch bekannt, dass die Halbwertszeit von Zytokinen kurz ist und ihre Produktion schnell erfolgt; daher könnte diese klinische Verbesserung eher auf eine geringere Produktionsrate der Zytokine als auf eine direkte Reaktion auf MARS zurückzuführen sein.30 Dennoch steht die klinische Verbesserung bei den Patienten außer Frage.

Im Hinblick auf die Kosteneffizienz der Behandlung wurde eine Studie durchgeführt, in der die Verschlechterung der Enzephalopathie und der Leberfunktion sowie die Sterblichkeit im Krankenhaus bei 12 Patienten mit Zirrhose und Leberschädigung, die mit MARS behandelt wurden, und 11 Patienten mit ähnlichen Erkrankungen, die mit medizinischer Therapie behandelt wurden, verglichen wurden. Sechs Patienten aus der Kontrollgruppe, aber nur einer aus der MARS-Gruppe starben während des Krankenhausaufenthalts. Die Studie ergab auch, dass Leber-Nieren-Syndrom, Enzephalopathie, schwere Hypotonie und hydroelektrolytische Störungen in der Kontrollgruppe häufiger auftraten als in der mit der Leberunterstützungstherapie behandelten Gruppe. Obwohl jede MARS-Sitzung 2.500 Dollar kostete, lagen die Kosten pro Überlebendem um 4.000 Dollar unter denen der Kontrollgruppe. Daraus wurde der Schluss gezogen, dass die Therapie ein besseres Kosten-Nutzen-Verhältnis aufwies.31 Kantola et al.32 stellten ebenfalls fest, dass die Kosteneffizienz bei MARS größer war, obwohl es noch technische Fragen zu analysieren gab, bevor endgültige Schlussfolgerungen gezogen werden konnten. Da jedoch nur sehr wenige Studien zur Analyse dieses Systems durchgeführt wurden, ist es wichtig festzustellen, dass die meisten zu den gleichen Schlussfolgerungen kommen.

Hepatische Enzephalopathie

Die hepatische Enzephalopathie (HE) ist ein Spektrum neuropsychiatrischer Anomalien, die bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nach Ausschluss anderer anatomischer und metabolischer Störungen auftreten können, die bei akuten, akut-chronischen oder chronischen Krankheiten auftreten können. Der Zustand ist reversibel und zeichnet sich durch eine globale Depression der Funktion des zentralen Nervensystems aus. Obwohl die Pathogenese der HE noch nicht vollständig geklärt ist, wurde früher angenommen, dass eine intrakranielle Hypertonie aufgrund eines durch ALF verursachten Hirnödems die direkte Ursache der HE ist. Jüngste Studien haben jedoch zu der aktuellen Hypothese geführt, dass Ammoniak eine zentrale Rolle in der Physiopathologie spielt, obwohl auch andere Substanzen beteiligt sein können.33

Die klinischen Merkmale der HE reichen von neuropsychiatrischen und motorischen Störungen, die eine Beeinträchtigung des Kurzzeitgedächtnisses, eine Verlangsamung der Reaktionszeit, Konzentrationsschwäche, psychomotorische Retardierung und sensorische Dysfunktion umfassen, bis hin zu klinisch deutlicheren neurologischen Anzeichen, die bis zu Verwirrtheit, Stupor und Koma reichen können.34 Die West-Haven-Kriterien ermöglichen die Stratifizierung der HE in verschiedene Grade (1-4) entsprechend den klinischen Merkmalen (Tabelle 3). Es sollte erwähnt werden, dass es auch eine andere Klassifizierung auf der Grundlage der Ätiologie gibt:

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  Typ A für ALF.

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  Typ B für HE im Zusammenhang mit einem portalsystemischen Shunt (Bypass).

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  Typ C für eine Ätiologie im Zusammenhang mit einer Zirrhose oder als chronische Manifestation.35

Einige Studien haben versucht, die Auswirkungen der MARS-Therapie bei Patienten mit HE zu analysieren. Wie bereits erwähnt, stellten Heeman et al. fest, dass sich die klinischen Merkmale des Syndroms dadurch verbessern. Schmidt et al. führten ebenfalls eine Studie durch, in der der Einsatz des Systems bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung (8 Patienten, alle Child-Pugh-Grad C) untersucht wurde. Sie stellten fest, dass bei 3 der Patienten die Enzephalopathie gelindert wurde, obwohl keine statistische Signifikanz erreicht wurde. Dennoch war der mittlere arterielle Druck erhöht und die Ammoniak-, Bilirubin-, Kreatinin- und Harnstoffwerte waren nach der Therapie gesunken, was eine bessere zerebrale Durchblutung ermöglichte, die mittels transkraniellem Doppler gemessen wurde; alle diese Unterschiede erreichten statistische Signifikanz.36

Eine Verbesserung der klinischen Merkmale nach der MARS-Therapie wurde auch bei Patienten mit AoCLF alkoholischer Ätiologie berichtet. In einer von Mora et al. durchgeführten Studie wurde festgestellt, dass die Therapie die an Albumin gebundenen Toxine verringerte und die Nierenfunktion verbesserte. Die Autoren erwähnten auch, dass die Enzephalopathie, die in dem berichteten Fall auftrat, nach drei MARS-Sitzungen vollständig verschwand.37 Diese und andere Studien unterstreichen die positive Wirkung der Therapie bei HE. Tabelle 4 zeigt beispielsweise die Ergebnisse von Hassanein et al. bei einer Gruppe von 70 Zirrhosepatienten mit HE Grad 3 oder 4, die entweder mit einer medizinischen Standardbehandlung oder mit MARS behandelt wurden, wobei in der zweiten Gruppe eine signifikante Verbesserung im Vergleich zur ersten Gruppe festgestellt wurde.38