Albumin reduziert Parazentese-induzierte Kreislaufdysfunktion und verringert Tod und Nierenschädigung bei Patienten mit Zirrhose und Infektion: Eine systematische Überprüfung und Meta-Analyse

Abstract

Hintergrund. Studien deuten darauf hin, dass Albumin bei zirrhotischen Patienten, die sich einer Parazentese unterziehen, einen Wert hat, aber sein Wert bei Infektionen und Sepsis ist weniger klar. Wir wollten eine Meta-Analyse des Risikos nachteiliger Folgen bei Zirrhose-Patienten mit und ohne Albumin-Einnahme durchführen. Methoden. Wir durchsuchten MEDLINE und EMBASE im Januar 2013 nach randomisierten Studien mit zirrhotischen Patienten, die über das Risiko unerwünschter Ereignisse und der Sterblichkeit mit und ohne Albumineinsatz berichteten. Wir führten eine Meta-Analyse mit zufälligen Effekten durch und bewerteten die Heterogenität anhand der I2-Statistik. Ergebnisse. Unsere Untersuchung umfasste 16 Studien mit 1.518 Patienten. Die Verwendung von Albumin bei der Parazentese war mit einem signifikant verringerten Risiko einer durch die Parazentese verursachten Kreislaufstörung verbunden (OR 0,26 95%, CI 0,08-0,93), und es gab einen nicht signifikanten Unterschied in Bezug auf Tod, Enzephalopathie, Hyponatriämie, Wiedereinweisung und Nierenschädigung. Im Vergleich zu den anderen Volumenexpandern zeigte die Verwendung von Albumin keinen Unterschied bei den klinischen Ergebnissen. Bei zirrhotischen Patienten mit einer Infektion kam es zu einer signifikanten Verringerung der Sterblichkeit (OR 0,46 95%, CI 0,25-0,86) und der Nierenschädigung (OR 0,34 95%, CI 0,15-0,75), wenn Albumin verwendet wurde. Schlussfolgerung. Die Verwendung von Albumin bei zirrhotischen Patienten ist bei Patienten mit jeglicher Infektion sinnvoll und verringert das Risiko von Kreislaufstörungen bei Patienten, die sich einer Parazentese unterziehen.

1. Einleitung

Die intravenöse Verabreichung von Humanalbuminlösung wird bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose häufig bei der Drainage von Aszites eingesetzt. Ohne intravenöse Gabe von Albumin kommt es bei etwa 70 % der Patienten nach der Parazentese zu Kreislaufstörungen, die mit einer erhöhten Sterblichkeit aufgrund eines hepatorenalen Syndroms und einer Verdünnungshyponatriämie verbunden sind. Darüber hinaus wird die Verabreichung von Albumin bei Patienten mit spontaner bakterieller Peritonitis (SBP) empfohlen.

Albumin ist ein Plasmaexpander, der die kardiale Vorlast und den peripheren Gefäßwiderstand erhöht, die endotheliale Dysfunktion abschwächt, das Nierenversagen reduziert und das Überleben verbessert. Infolgedessen ist Albumin als Therapie bei großvolumiger Parazentese und spontaner bakterieller Peritonitis weithin akzeptiert, aber die Beweise, die diese Therapie in anderen Situationen unterstützen, sind weniger eindeutig.

Bakterielle Infektionen sind bei Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose häufig und sind eine Hauptursache für Krankenhauseinweisungen und Sterblichkeit. Etwa 30-40 % der Zirrhose-Patienten mit schwerer Infektion entwickeln ein Nierenversagen, was einen schlechten Prognosefaktor darstellt. Die Infektion, die am häufigsten zu Nierenversagen führt, ist die spontane bakterielle Peritonitis, gefolgt von Harnwegsinfektionen und Zellulitis.

Es gibt nur wenige Daten über die Wirkung der Albuminverabreichung bei Patienten mit Infektionen, die nicht auf die Zirrhose zurückzuführen sind. Die Frage, ob eine Albumininfusion auch das Ergebnis bei Patienten mit anderen bakteriellen Infektionen als SBP verbessert, bleibt unbeantwortet. Bisherige Studien konnten diese Frage aufgrund des geringen Stichprobenumfangs nicht beantworten, und es sollten weitere Untersuchungen durchgeführt werden, um diese Frage zu beantworten.

In dieser systematischen Übersichtsarbeit geben wir einen umfassenden und aktuellen Überblick über die vorhandenen Belege für den Einsatz von Albumin bei Zirrhosepatienten. Wir waren insbesondere an drei Fragen interessiert. Ist Albumin bei zirrhotischen Patienten, die sich einer großvolumigen Parazentese unterziehen, von Vorteil? Ist Albumin bei zirrhotischen Patienten mit Infektionen nützlich, mit besonderem Augenmerk auf SBP- und Nicht-SBP-Infektionen? Ist Albumin anderen Volumenexpandern bei zirrhotischen Patienten überlegen?

2. Methoden

2.1. Einschlusskriterien

Wir wählten randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) aus, die die Verwendung von humanem Serumalbumin bei Patienten mit Zirrhose untersuchten. Die spezifischen Einschlusskriterien für die Studien waren: (1) randomisierte Parallelgruppenstudie mit Albumin in einem der Behandlungsarme für eine beliebige Therapiedauer; (2) Placebo oder alternativer Kontrollarm; (3) klare Berichterstattung über unerwünschte Ereignisse. Die unerwünschten Ereignisse, die von Interesse waren, waren Tod, Enzephalopathie, Hyponatriämie, durch Parazentese verursachte Kreislaufstörungen, Wiedereinweisung, Nierenfunktionsstörungen, gastrointestinale Blutungen, Behebung einer Infektion und Sepsis/schwere Infektion. Es gab keine Einschränkung auf zirrhotische Patienten und solche mit angespanntem Aszites, der eine Parazentese erforderte, und solche mit Infektionen einschließlich SBP wurden eingeschlossen.

2.2. Suchstrategie

Wir durchsuchten MEDLINE und EMBASE über OvidSP im Januar 2013 unter Verwendung der optimierten Suchstrategie von Haynes (Health Information Research Unit, McMaster University) (siehe ergänzendes Material 1 online verfügbar unter http://dx.doi.org/10.1155/2013/295153) . Wir überprüften auch die Bibliografien der eingeschlossenen Studien und aktuelle Übersichtsartikel auf relevante Studien.

2.3. Studienauswahl und Datenextraktion

Ein Gutachter (Chun Shing Kwok) und einer von zwei weiteren Gutachtern (Ash Mahtani oder Duncan Kaye) überprüften unabhängig voneinander alle Titel und Zusammenfassungen von Studien, die die Einschlusskriterien erfüllten, und schlossen alle Artikel aus, die die Auswahlkriterien eindeutig nicht erfüllten. Die vollständigen Berichte der potenziell relevanten Studien wurden von zwei Gutachtern (Lukasz Krupa und William Gelson) unabhängig voneinander überprüft. Anschließend sammelten wir unabhängig voneinander Informationen zum Studiendesign, zur Arzneimittelexposition, zum Studienort, zu den Merkmalen der Teilnehmer und zu den relevanten Ergebnissen in einem Tabellenkalkulationsprogramm (Chun Shing Kwok, Ash Mahtani und Duncan Kaye). Bei Unklarheiten oder Unstimmigkeiten wurde der Artikel zwischen den Gutachtern (Lukasz Krupa, Simon M. Rushbrook, Martin G. Phillips und William Gelson) diskutiert, um zu entscheiden, ob die Studien einbezogen werden sollten. Wir setzten uns auch mit den Autoren in Verbindung, wenn es Bereiche gab, die einer Klärung bedurften.

2.4. Bewertung des Risikos einer Verzerrung

Wir bewerteten die Qualität der Studien gemäß den Empfehlungen des Cochrane-Handbuchs, und diese Bewertung umfasste die Erstellung der Studienreihenfolge, die verdeckte Zuteilung, die Verblindung der Teilnehmer, des Personals und der Ergebnisbeurteiler, unvollständige Ergebnisdaten, selektive Berichterstattung und Unterschiede in der Ausgangslage der Teilnehmer.

Wir strebten die Erstellung von Funnel Plots an, um die Möglichkeit einer Publikationsverzerrung zu bewerten, vorausgesetzt, es waren >10 Studien in der Meta-Analyse verfügbar und es gab keine Hinweise auf wesentliche statistische Heterogenität.

2.5. Datenanalyse

Wir verwendeten RevMan 5.022 (Nordic Cochrane Centre), um eine Meta-Analyse mit zufälligen Effekten unter Verwendung gepoolter Odds Ratios (OR) durchzuführen. Wir haben uns dafür entschieden, rohe Ergebnisdaten zu poolen, um unbereinigte Risikoverhältnisse zu erhalten (die besonders anfällig für Verwechslungen sein können). Angesichts der potenziellen Vielfalt der Studienteilnehmer und Interventionen entschieden wir uns für eine Sensitivitätsanalyse auf der Grundlage von Gruppierungen:(1) zirrhotische Patienten, die eine Parazentese erhalten,(2) zirrhotische Patienten, die Albumin im Vergleich zu anderen Volumenexpandern erhalten,(3) zirrhotische Patienten mit Infektionen, SBP und nicht-SBP-Infektionen.

2.6. Statistische Heterogenität

Die statistische Heterogenität wurde mit Hilfe der Statistik bewertet, wobei Werte von 30-60% ein moderates Niveau der Heterogenität darstellen.

3. Ergebnisse

Die Suchergebnisse ergaben 16 relevante RCTs mit 1.518 Patienten aus Ägypten, Frankreich, Korea, Argentinien, Mexiko, Spanien, USA, Italien und China. Vier Studien untersuchten Albumin im Vergleich zu keinem Albumin/Salz, und acht Studien verglichen Plasmaexpander mit Albumin. In vier weiteren Studien an Zirrhosepatienten mit Infektionen wurde der Einsatz von Antibiotika mit und ohne Albumin verglichen. Die Studiendauer reichte von 5 Tagen bis zu 27 Monaten. Das Auswahlverfahren ist in Abbildung 1 dargestellt, und die wichtigsten Merkmale der eingeschlossenen Studien sind in Tabelle 1 beschrieben. Die Ergebnisse, Interventionen und Qualitätsbewertungen der eingeschlossenen Studien sind in Tabelle 2 und im Ergänzungsmaterial 2 dargestellt.

Abbildung 1

Flussdiagramm des Prozesses der Artikelauswahl für die Meta-Analyse.

Bei der Bewertung der methodischen Qualität wies die Mehrzahl der Studien (10 Studien) eine adäquate Sequenzgenerierung für die Randomisierung auf, aber nur zwei Studien wiesen eine adäquate Verdeckung der Zuteilung auf (Zusatzmaterial 2). Die Verblindung der Patienten, des Personals und der Ergebnisbeurteiler war in der Mehrzahl der Studien unklar, und die meisten Studien wiesen keine Hinweise auf eine selektive Berichterstattung und eine unterschiedliche Ausgangslage auf.

3.1. Ist Albumin bei der Parazentese nützlich?

Drei Studien wurden in die Analyse der Frage einbezogen, ob Albumin bei der Parazentese nützlich ist. Die Verwendung von Albumin war mit einer signifikanten Verringerung der durch die Parazentese verursachten Kreislaufstörungen verbunden (OR 0,26 95% CI 0,08-0,93). Es wurde kein signifikanter Unterschied zwischen dem Risiko für andere Endpunkte mit und ohne Verwendung von Albumin festgestellt. Es gab einen nicht signifikanten Trend zur Verringerung von Hyponatriämie, durch Parazentese verursachten Kreislaufstörungen, Wiederaufnahme und Nierenfunktionsstörungen.

3.2. Ist Albumin besser als andere Volumenexpander bei der Parazentese?

Acht Studien untersuchten die Verwendung von Volumenexpandern im Vergleich zu Albumin. In keiner dieser Studien wurde die Verwendung von Albumin mit anderen Volumenexpandern außerhalb der Parazentese verglichen. Die Verwendung von Albumin führte zu keinem signifikanten Vorteil in Bezug auf das Risiko von Tod, Enzephalopathie, Hyponatriämie, gastrointestinalen Blutungen, Wiederaufnahme, Nierenfunktionsstörungen und Sepsis/schweren Infektionen.

3.3. Ist Albumin bei Infektionen/Sepsis nützlich?

Fünf Studien wurden in die Analyse der Verwendung von Albumin bei Sepsis einbezogen. Zwei Studien schlossen Teilnehmer mit einer Infektion ohne SBP ein, während drei Studien Teilnehmer mit SBP einschlossen. Im Zusammenhang mit einer beliebigen Infektion war die Verwendung von Albumin mit einem verringerten Sterberisiko (OR 0,46, 95% CI 0,25-0,86) und einer Nierenfunktionsstörung (OR 0,34, 95% CI 0,15-0,75) verbunden. Es gab einen nicht signifikanten Trend zur Auflösung der Infektion und ein erhöhtes Risiko einer Hyponatriämie. Eine Subgruppenanalyse unter Berücksichtigung des Blutdrucks zeigte, dass die Verwendung von Albumin mit einem geringeren Sterberisiko verbunden war. Für Infektionen ohne SBP wurde kein signifikanter Unterschied festgestellt (Tabelle 3). Die gepoolten Ergebnisse der Risikobewertungen sind in Abbildung 2 und Tabelle 2 dargestellt.

Abbildung 2

Albumin versus kein Albumin bei zirrhotischen Patienten mit Infektionen.

4. Diskussion

Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Albumin bei der Behandlung zirrhotischer Patienten im Zusammenhang mit großvolumiger Parazentese und Infektionen einen Wert hat. Es gibt keinen signifikanten Vorteil von Albumin im Vergleich zu anderen Plasmaexpandern bei der Parazentese. Bei der Parazentese verringert Albumin das Risiko einer durch die Parazentese verursachten Durchblutungsstörung. Bei zirrhotischen Patienten mit Infektionen können Tod und Nierenschädigung durch den Einsatz von Albumin verringert werden. Daher sollten zirrhotische Patienten, bei denen ein hohes Risiko für eine Kreislaufstörung während der Parazentese besteht, Albumin oder einen alternativen Plasmaexpander erhalten, und zirrhotische Patienten mit Sepsis oder Infektionen, bei denen ein hohes Risiko für eine Nierenfunktionsstörung oder den Tod besteht, sollten Albumin erhalten.

Im Großen und Ganzen unterstützen unsere Ergebnisse die AASLD- und EASL-Empfehlungen für das Management von großvolumigen Parazentesen. Die Verwendung anderer Plasmaexpander wird nicht befürwortet, da es gemäß den Leitlinien keine ausreichenden Beweise gibt. Albumin ist zwar teurer als Plasmaexpander, aber die Verwendung von Albumin ist gerechtfertigt, da es Belege dafür gibt, dass bei den mit Albumin behandelten Patienten weniger leberbezogene 30-Tage-Ereignisse auftreten. Beide Leitlinien befürworten den Einsatz von Albumin bei spontaner bakterieller Peritonitis, doch gibt es derzeit keine Leitlinien für Infektionen, die nicht auf eine bakterielle Peritonitis zurückzuführen sind.

Es gibt eine Reihe möglicher Erklärungen für unsere Ergebnisse. Humanes Albumin ist ein wichtiges Plasmaprotein und wirkt als intravaskulärer Volumenexpander. Es wird in der Leber produziert und seine Konzentration ist bei Leberfunktionsstörungen reduziert. Es ist für 80 % des kolloidosmotischen Drucks des Plasmas verantwortlich; daher ist die intravenöse Verabreichung von Albumin mit einem schnellen Anstieg des zirkulierenden Blutvolumens verbunden. Im Zusammenhang mit Infektionen und Sepsis hat die akute Entzündungsreaktion eine gefäßerweiternde Wirkung. Dies führt zu einem Kreislaufkollaps, der durch einen Mangel an Albumin zur Aufrechterhaltung des onkotischen Drucks im intravaskulären Kompartiment noch verstärkt wird. Darüber hinaus hat es weitere physiologische Funktionen wie den Transport von wasserunlöslichen endogenen und exogenen Substanzen wie entzündungshemmenden Mediatoren, Hormonen und Antibiotika bei Sepsis. Außerdem wirkt es als Antioxidans im Blutkreislauf, das Zellschäden durch reaktive Sauerstoffspezies bei Sepsis und Ischämie verhindern kann.

Unsere Untersuchung stützt sich auf die Ergebnisse der Meta-Analyse von Bernardi et al. Ähnlich wie die Ergebnisse von Bernardi et al. fanden wir heraus, dass die Verwendung von Albumin das Risiko einer durch Parazentese ausgelösten Kreislaufstörung verringert. Wir konnten jedoch keinen signifikanten Unterschied zwischen Albumin und anderen volumenexpandierenden Mitteln feststellen. Ihre Studie war auf Patienten beschränkt, die eine Parazentese erhielten, während unsere Studie auch Patienten mit Infektionen berücksichtigt.

Unsere Studie hat mehrere Vorteile. Alle einbezogenen Studien waren prospektive, randomisierte Studien. Wir konnten zirrhotische Patienten in verschiedenen Situationen berücksichtigen, darunter solche, die eine Parazentese mit angespanntem Aszites benötigen, sowie solche mit SBP- und Nicht-SBP-Infektion. Darüber hinaus konnten wir eine Vielzahl von Ergebnissen berücksichtigen, darunter Tod, Enzephalopathie, Hyponatriämie, durch Parazentese verursachte Kreislaufstörungen, Nierenfunktionsstörungen bei der Wiederaufnahme, gastrointestinale Blutungen, Behebung von Infektionen und Sepsis/schwere Infektionen.

Diese Übersichtsarbeit weist mehrere Einschränkungen auf. Die Qualität der Studien ist im Allgemeinen schlecht, da sie nicht verblindet waren. Außerdem ist die Stichprobengröße der Studien gering, und nur wenige Studien wurden in jede gepoolte Analyse einbezogen. Auch die Dauer der Nachbeobachtung war in den Studien unterschiedlich.

Wir würden drei Studien zu Albumin und Plasmaexpandern empfehlen, die im Zusammenhang mit Parazentese, Nicht-SBP und SBP-Infektionen stehen. Neben den klinischen Ergebnissen wie Todesfall, Enzephalopathie, Hyponatriämie, gastrointestinale Blutungen, Wiederaufnahme, Niereninsuffizienz, Sepsis und Notwendigkeit einer Lebertransplantation sollte diese Studie auch die Kostenimplikationen berücksichtigen. Die wichtigste der möglichen Studien ist die über Albumin im Vergleich zu Plasmaexpandern bei Infektionen (Nicht-SBP und SBP), da diese Fragen noch nicht beantwortet wurden. Darüber hinaus könnte eine Studie zu verschiedenen Albumin-Dosierungen dazu beitragen, das Dosierungsschema zu ermitteln, das zu den besten klinischen Ergebnissen führt. Wir sind der Meinung, dass die ideale Studie eine multizentrische, doppelblinde Studie mit ausreichender Leistung wäre, die eine Nachbeobachtungszeit von mindestens einem Monat hat und den Schweregrad der Lebererkrankung berücksichtigt.

5. Schlussfolgerungen

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Ergebnisse dieser Meta-Analyse die Verwendung von Albumin zur Verhinderung eines durch die Parazentese verursachten Kreislaufkollapses und zur Verringerung des Risikos von Tod und Nierenversagen bei Zirrhosepatienten mit auf SBP beschränkten Infektionen unterstützen. Es sind weitere Studien erforderlich, um zu untersuchen, ob Albumin die negativen Folgen bei Zirrhosepatienten ohne Parazentese oder Infektionen verringert. Es gibt keine Belege für die Verwendung von Albumin im Vergleich zu anderen Plasmaexpandern bei der Parazentese.

Interessenkonflikt

Chun Shing Kwok, Lukasz Krupa, Ash Mahtani, Duncan Kaye, Simon M. Rushbrook, Martin G. Phillips und William Gelson haben keine Interessenkonflikte zu melden. Es wurden keine finanziellen Mittel zur Verfügung gestellt.

Beitrag der Autoren

William Gelson hat die Studie konzipiert. Chun Shing Kwok, Lukasz Krupa und William Gelson erstellten das Protokoll. Chun Shing Kwok, Duncan Kaye und Ash Mahtani fassten die Daten zusammen. Chun Shing Kwok analysierte die Daten. Alle Autoren waren an der Abfassung der Studie beteiligt. William Gelson bürgt für die Arbeit.

Supplementary Materials