Ansatz zur Lymphozytose

Ansatz zur Lymphozytose

Was jeder Arzt über Lymphozytose wissen muss:

Lymphozyten sind weiße Blutkörperchen, die in erster Linie dem adaptiven Immunsystem des Körpers dienen und eine humorale oder zellvermittelte Immunität gegen eine Vielzahl von bakteriellen, viralen oder anderen Krankheitserregern vermitteln. Sie bestehen hauptsächlich aus T-, B- und natürlichen Killerzellen (NK), und der Körper hält die absolute Lymphozytenzahl (ALC) normalerweise in einem Bereich von weniger als 4.000 Lymphozyten pro uL. Eine Erhöhung der Lymphozytenzahl über diesen Wert hinaus ist in den meisten Fällen auf eine reaktive Lymphozytose zurückzuführen, die normale Reaktion des Körpers auf eine akute Infektion oder Entzündung.

Zu den Mechanismen, die zu einer erhöhten Zahl zirkulierender Lymphozyten führen, gehören eine erhöhte Lymphozytenproduktion, die Freisetzung bereits gebildeter Lymphozyten in das Blut oder eine verringerte Ausscheidung von Lymphozyten aus dem Blut. Eine weniger häufige Ursache für eine erhöhte Lymphozytenzahl ist die maligne Lymphozytose, bei der die Lymphozytenzahl aufgrund einer akuten oder chronischen lymphoproliferativen Störung erhöht ist.

Eine erhöhte Lymphozytenzahl allein ist wahrscheinlich nicht schädlich. Daher ist es wichtig, sich Zeit zu nehmen, um die zugrunde liegende Ursache zu ermitteln, da sich die Behandlung zwischen reaktiven und malignen Ursachen erheblich unterscheidet. So erfordert eine reaktive Lymphozytose aufgrund einer Virusinfektion, wie z. B. bei der infektiösen Mononukleose, außer einer unterstützenden Behandlung keine spezifische Behandlung. Im Gegensatz dazu kann eine akute lymphatische Leukämie (ALL) mit einer erhöhten Lymphoblastenzahl einhergehen, die leicht mit einer Lymphozytose verwechselt werden kann. Das Erkennen einer erhöhten Anzahl weißer Blutkörperchen, die auf eine ALL zurückzuführen ist, ist wichtig, da diese Krankheit eine rasche Behandlung mit einer intensiven Chemotherapie erfordert.

Andere Ursachen für eine bösartige Lymphozytose, wie z. B. die chronische lymphatische Leukämie (CLL), weisen ein breites Spektrum an klinischem Verhalten auf und erfordern je nach einer Reihe klinischer und labortechnischer Faktoren eine rasche Behandlung oder nicht. In den meisten Fällen erfordern chronische lymphoproliferative Erkrankungen jedoch keine dringende Therapie.

Welche Merkmale der Präsentation führen mich zu möglichen Ursachen und nächsten Behandlungsschritten:

Selbst bei stark erhöhten Lymphozytenzahlen ist es ungewöhnlich, dass Patienten eine Leukostase oder andere Zeichen und Symptome entwickeln, die direkt auf die Lymphozytose zurückzuführen sind. Anzeichen und Symptome, die sich aus der Erkrankung ergeben, die für die erhöhte Lymphozytenzahl verantwortlich ist, können jedoch wichtige Hinweise auf die zugrunde liegende Ätiologie liefern. So würde beispielsweise ein junger Patient mit Lymphozytose bei Fieber, Pharyngitis, Müdigkeit und Splenomegalie an eine infektiöse Mononukleose denken lassen. Im Gegensatz dazu würde ein älterer Patient mit Lymphozytose im Zusammenhang mit Lymphadenopathie, Anämie und Thrombozytopenie den Verdacht auf CLL erregen.

Der zeitliche Verlauf der Lymphozytose kann ein wichtiger Faktor zur Unterscheidung zwischen verschiedenen Ätiologien sein. Im Allgemeinen nimmt die Lymphozytose aufgrund einer infektiösen Ätiologie wie z. B. einer Mononukleose rasch zu und erreicht ihren Höhepunkt in der zweiten oder dritten Krankheitswoche. Obwohl sie bis zu 2 Monate anhalten kann, ist die reaktive Lymphozytose im Allgemeinen selbstlimitierend. Eine bösartige Lymphozytose kann sich akut oder allmählich entwickeln, und obwohl sie zu- und abnehmen kann, verschwindet sie in der Regel nicht ohne spezifische Behandlung. Die Geschwindigkeit der Veränderung der Lymphozytenzahl kann die Behandlungsentscheidung beeinflussen. So ist beispielsweise eine Lymphozytenverdopplungszeit von weniger als 6 Monaten ein wichtiger Faktor bei der Entscheidung, wann eine Behandlung der CLL eingeleitet werden sollte.

Die Morphologie der Lymphozyten, wie sie im peripheren Blutausstrich beurteilt wird, kann ebenfalls ein wichtiger Hinweis auf die mögliche Ursache der Lymphozytose sein. So sind atypische Lymphozyten mit reichlich Zytoplasma und exzentrischen Kernen häufig bei der infektiösen Mononukleose zu finden. Kleine, reif aussehende Lymphozyten mit spärlichem Zytoplasma, die von geschädigten Lymphozyten („Smudge Cells“) begleitet werden, treten bei CLL auf. Eine erhöhte Anzahl weißer Blutkörperchen aufgrund einer ALL kann eine Heterogenität in der Größe der bösartigen Zellen aufweisen, wobei kleinere Zellen leicht mit Lymphozyten verwechselt werden können. Das Vorhandensein großer Lymphoblasten mit auffälligen Nukleoli und blassblauem Zytoplasma deutet auf eine ALL und nicht auf eine echte Lymphozytose hin.

Welche Laboruntersuchungen sollten Sie anordnen, um die Diagnose zu stellen, und wie sollten Sie die Ergebnisse interpretieren?

Ein komplettes Blutbild mit manuellem Differentialblutbild sollte angeordnet werden, um die Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) und die absolute Lymphozytenzahl (ALC) genau zu bestimmen. Die ALC wird berechnet, indem die Gesamtzahl der Leukozyten mit dem Prozentsatz der Lymphozyten multipliziert und durch 100 geteilt wird (ALC = Leukozyten x ). Bei Patienten, bei denen eine reaktive Lymphozytose vermutet wird, sollte eine gründliche infektiologische Untersuchung durchgeführt werden. Dies kann den Heterophilen-Antikörper-Test (oder Monospot-Test), virale direkte Fluoreszenz-Antikörper-Tests für Influenza, RSV (Respiratorisches Synzytialvirus) und andere häufige Viren, HIV-Tests sowie Blut- und Rachenkulturen umfassen.

Bei immungeschwächten Patienten kann peripheres Blut für virale PCR-Tests (Polymerase-Kettenreaktion) eingeschickt werden, um EBV (Epstein-Barr-Virus), CMV (Cytomegalovirus), HSV (Herpes-Simplex-Virus), HHV (Humanes Herpesvirus)-8 und Adenovirus auszuschließen. Ist diese Untersuchung negativ oder besteht der Verdacht auf eine maligne Ätiologie, sollte eine Durchflusszytometrie des peripheren Blutes durchgeführt werden, um eine lymphoproliferative Störung auszuschließen. Im Allgemeinen ist die Durchflusszytometrie für den Nachweis von Blasten oder B-Zell-Störungen maßgeblich, wobei zu beachten ist, dass T-Zell-Störungen mitunter durchflusszytometrisch schwer zu charakterisieren sind. Bleibt die Diagnose fraglich, kann die Bestimmung der Klonalität der Lymphozyten hilfreich sein. Beispielsweise kann die Identifizierung klonaler Umlagerungen der Immunglobulingene, wie sie bei B-Zell-Leukämien/Lymphomen beobachtet werden, oder klonaler T-Zell-Rezeptor-Umlagerungen bei T-Zell-Leukämien/Lymphomen dazu beitragen, die Diagnose zu sichern.

Freie Leichtketten im Serum können, wenn sie erhöht und in Richtung Kappa oder Lambda verzerrt sind, ebenfalls Hinweise auf die Klonalität der Lymphozyten liefern. Darüber hinaus kann das periphere Blut mittels FISH (florescent in-situ hybridization) zytogenetisch auf Marker untersucht werden, die typisch für eine lymphoproliferative Störung sind. So kann beispielsweise ein Fall mit atypischen, aber mit CLL übereinstimmenden Ergebnissen der Durchflusszytometrie ein del 13q14 aufweisen, was die CLL-Diagnose weiter unterstützen würde. Wenn die oben genannten Untersuchungen nicht schlüssig sind, können eine Knochenmarkspunktion und eine Kernbiopsie angezeigt sein, um eine bösartige Ätiologie der Lymphozytose definitiv auszuschließen.

Welche Bedingungen können einer Lymphozytose zugrunde liegen:

Reaktive Lymphozytose

• Infektiös

– Infektiöse Mononukleose (am häufigsten durch EBV, seltener durch CMV, primäre HIV-1-Infektion, Adenovirus oder HHV-6).

– Infektiöse Lymphozytose (in der Regel bei Kindern, kann extrem sein, mit WBC-Zahlen von gelegentlich mehr als 100.000, vermutlich durch Enteroviren verursacht, auch verbunden mit leichter Eosinophilie).

– Andere Viruserkrankungen (Masern, Mumps, Röteln, Hepatitis, Influenza, Varizellen, HTLV-1 ).

– Bakterielle Infektionen (gut beschrieben mit Bordetella pertussis, Bartonella henselae , Tuberkulose).

– Parasitäre Erkrankungen (Babesiose verursacht in der Regel atypische Lymphozyten mit normaler WBC-Zahl, Toxoplasmose kann atypische Lymphozyten mit erhöhter Lymphozytenzahl verursachen).

• Nicht-infektiös

– Stressinduzierte Lymphozytose (bei Trauma, wo sie eine schlechte Prognose haben kann, auch nach Krampfanfällen, kardialen Notfällen, Sichelkrise).

– Persistierende polyklonale B-Zell-Lymphozytose (in der Regel Raucherinnen mittleren Alters, assoziiert mit HLA-DR7).

– Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. arzneimittelbedingt wie bei Phenytoin, Serumkrankheit).

– Chronische NK-Zell-Lymphozytose (kann mit Anämie und Neutropenie einhergehen).

– Nach Splenektomie (Morphologie eher großkörnige Lymphozyten, typischerweise über Jahre hinweg).

– Verschiedenes (entzündliche Darmerkrankungen, Vaskulitis, Thyreotoxikose, Addisonsche Krankheit).

Bösartige Lymphozytose

• Chronische lymphatische Leukämie (CLL)

– Die häufigste Leukämie bei Erwachsenen in westlichen Ländern, Die absolute B-Zellzahl muss mehr als 5.000 pro uL betragen und weist typischerweise einen Phänotyp auf, der positiv für CD19, CD5, CD23, CD20 (dim) und entweder kappa oder lambda (dim) ist.

• Prolymphozytäre Leukämie (PLL)

– Kann von B- oder T-Zellen abstammen. B-PLL kann sich aus CLL entwickeln oder neu auftreten. Die T-PLL hat eine besonders schlechte Prognose.

• Monoklonale B-Zell-Lymphozytose (MBL)

– Ein prämaligner Zustand mit einem Phänotyp, der mit der CLL identisch ist, und ähnlichen Chromosomenanomalien, aber weniger als 5.000 B-Zellen pro uL. Bei etwa 1 % der Patienten pro Jahr entwickelt sich eine behandlungsbedürftige CLL.

• Lymphoproliferative Erkrankung der großkörnigen Lymphozyten (LGL)

– Unterschiedliches klinisches Verhalten, in der Regel indolent, kann aber andere Zytopenien und systemische Symptome entwickeln.

• Mycosis fungoides

– Sezary-Syndrom, Lymphozyten typischerweise mit „zerebriformen“ Kernen.

• Hairy cell leukemia

– Charakteristische haarartige Fortsätze, positiv für CD25, CD11c, CD103.

• Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) mit Knochenmarksbeteiligung

– Leukämische Phase häufiger bei follikulärem, Mantelzell-, Marginalzonen- und Burkitt-Lymphom, kann aber bei fast jedem NHL-Subtyp auftreten.

Wann sind aggressivere Tests erforderlich:

Bei jedem Patienten mit Lymphoktyose sollte eine aggressive Untersuchung durchgeführt werden, um eine maligne Ätiologie auszuschließen. Besonders besorgniserregend sind Patienten mit einer deutlich erhöhten Lymphozytenzahl (z. B. über 20.000 pro uL), Patienten mit bösartig aussehenden Lymphozyten und/oder einer persistierenden Lymphozytose von mehr als 3 Wochen.

Wenn die anfängliche Untersuchung nicht auf eine reaktive Ursache schließen lässt oder wenn ein starker Verdacht auf eine maligne Ätiologie besteht, sollten die folgenden zusätzlichen Tests durchgeführt werden:

• Durchflusszytometrie des peripheren Blutes

• Zytogenetik des peripheren Blutes

– Mit Interphasen-FISH auf häufige zytogenetische Anomalien, einschließlich del 17p, del 11q, del 13q14 und Trisomie 12 bei CLL und t bei Mantelzell-NHL).

• Untersuchungen von Immunglobulin- oder T-Zell-Rezeptor-Gen-Rearrangements

• Knochenmarksbiopsie und -aspirat

• In ausgewählten Fällen kann auch eine Lymphknotenbiopsie angezeigt sein

Welche bildgebenden Untersuchungen sind gegebenenfalls hilfreich?

Bildgebende Untersuchungen sind bei der Beurteilung und Behandlung von Lymphozytose selten erforderlich. Zu den Ausnahmen gehören Patienten, bei denen eine Lymphozytose höchstwahrscheinlich auf ein Non-Hodgkin-Lymphom zurückzuführen ist, Patienten mit tastbarer Lymphadenopathie, Patienten mit CLL und ungünstigen zytogenetischen Anomalien wie del 17p oder del 11q, die eine voluminöse intraabdominelle Lymphadenopathie aufweisen können, die bei der körperlichen Untersuchung nicht erkannt wird, sowie Patienten mit Verdacht auf T-ALL, um das Vorhandensein einer mediastinalen Masse auszuschließen.

Welche Therapien sollten Sie sofort einleiten und unter welchen Umständen – auch wenn die Ursache nicht bekannt ist?

Es ist ungewöhnlich, dass eine sofortige Therapie erforderlich ist, und man sollte sich Zeit nehmen, um eine endgültige Diagnose zu stellen, bevor man eine Behandlung einleitet. Eine Ausnahme bilden Patienten mit aggressiven Lymphomen mit zirkulierender Erkrankung, wie das Burkitt-Lymphom, bei denen ein spontanes Tumorlyse-Syndrom auftreten kann. Bei Patienten mit diesen Stoffwechselstörungen sind ein aggressives Elektrolytmanagement, die frühzeitige Verabreichung von intravenöser Flüssigkeit, Allopurinol und, falls erforderlich, Rasburicase wichtige Maßnahmen, um den Patienten während der Behandlung zu stabilisieren.

Welche anderen Therapien sind hilfreich, um Komplikationen zu verringern?

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Was sollten Sie dem Patienten und der Familie über die Prognose sagen?

Die Prognose von Patienten mit Lymphozytose hängt von der Ätiologie der Erkrankung ab, und Gespräche über die Prognose mit dem Patienten und der Familie sollten aufgeschoben werden, bis eine endgültige Diagnose feststeht.

„Was wäre wenn“-Szenarien.

Wenn eine identifizierbare Ursache der reaktiven Lymphozytose, wie z. B. eine infektiöse Mononukleose, gefunden wird, ist eine unterstützende Behandlung mit Beobachtung angemessen. Sollte die Lymphozytose jedoch langfristig anhalten (z. B. länger als 2 Monate), muss eine erneute Untersuchung durchgeführt werden, wobei die Schwelle für weitere Untersuchungen zum Ausschluss einer zugrundeliegenden malignen Lymphozytose niedrig angesetzt werden sollte.

Wenn eine Lymphozytose intermittierend auftritt, sollte sie nicht ignoriert werden, und eine weitere Untersuchung kann erforderlich sein. Beispielsweise können Patienten mit CLL im Frühstadium oder indolentem NHL grenzwertige Erhöhungen der Lymphozytenzahl aufweisen, die zu- und abnehmen. Obwohl diese Patienten keine sofortige Behandlung benötigen, sollte eine Überwachung und eine endgültige diagnostische Bewertung durchgeführt werden.

Pathophysiologie

Die Pathophysiologie der Lymphozytose ist sehr unterschiedlich und hängt von der zugrundeliegenden Ätiologie ab, die der Erkrankung zugrunde liegt, wie in den Themen zu diesen Erkrankungen ausführlicher beschrieben. Sowohl bei der reaktiven als auch bei der malignen Lymphozytose können die Mechanismen, die zu einer erhöhten Anzahl zirkulierender Lymphozyten führen, eine erhöhte Lymphozytenproduktion, die Freisetzung bereits gebildeter Lymphozyten in das Blut oder eine verringerte Clearance von Lymphozyten durch das retikulo-endotheliale System umfassen.

Welche anderen klinischen Manifestationen können mir helfen, eine Lymphozytose zu diagnostizieren?

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Welche anderen Laboruntersuchungen können angeordnet werden?

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Was ist die Beweislage?

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