Antidepressiva „neigen dazu, die Stimmung zu destabilisieren und sowohl hypomanische als auch manische Episoden auszulösen“ – ein Phänomen, das als Antidepressiva-assoziierte Hypomanie (AAH) bezeichnet wird.1 Obwohl dieser Zustand am häufigsten mit bipolaren Depressionen in Verbindung gebracht wird, wurde er auch bei unipolaren Depressionen und bei nicht-affektiven Erkrankungen wie Angststörungen beobachtet.1 Aufgrund des Potenzials für AAH ist der Einsatz von Antidepressiva bei Patienten mit bipolarer Störung (BP) umstritten.2
Eine neue Übersichtsarbeit untersucht AAH bei Menschen, bei denen eine unipolare Depression diagnostiziert wurde, und befasst sich mit Risikofaktoren, konzeptionellen Modellen und der Behandlung.1 Die Autoren definieren AAH als „Hypomanie, die kurz nach dem Beginn oder der Erhöhung der Dosis von Antidepressiva bei Personen auftritt, die wegen einer unipolaren depressiven Störung behandelt werden, ohne dass zuvor eine BP diagnostiziert wurde.“
Der Hauptautor Nav Gill, MB, BS, Assistenzarzt für Psychiatrie am St. Vincent’s Hospital in Sydney, Australien, erklärte, dass die Überprüfung dadurch motiviert war, dass er „in der klinischen Praxis zahlreiche Patienten sah, die nach der Einführung von Antidepressiva hypomanische Symptome entwickelten, und das anschließende klinische Dilemma in Bezug auf die anfängliche und längerfristige Behandlung sowie die diagnostische Unsicherheit.“
Dr. Gill erklärte gegenüber Psychiatry Advisor, dass dieses Dilemma „vor dem Hintergrund begrenzter lokaler und internationaler klinischer Leitlinien und eines begrenzten Konsenses darüber besteht, ob diese Fälle echte bipolare Spektrumsstörungen oder vorübergehende unerwünschte Arzneimittelwirkungen widerspiegeln.“
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Koautor Adam Bayes, MB, BS (Hons), MPsychiatry, PhD, Senior Lecturer, School of Psychiatry, University of New South Wales, Australien, erläuterte:
„Die Überprüfung wurde durch meine klinische Praxis als Psychiater, der auf dem Gebiet der Stimmungsstörungen arbeitet, angeregt. Nicht selten sehe ich Patienten mit einer scheinbar unipolaren Depression, die unter der Einnahme von Antidepressiva hypomanisch werden“, erklärte er gegenüber Psychiatry Advisor.
Dr. Bayes fuhr fort: „In einigen Fällen gab es eine Familienanamnese für eine bipolare Störung, aber nicht immer, und mir war unklar, wie ich weiter vorgehen sollte. Wäre ein Stimmungsstabilisator eine bessere Option? Oder war es nur eine idiosynkratische Wirkung dieses bestimmten Antidepressivums bei diesem Patienten, und wäre ein Versuch mit einem anderen Antidepressivum in Ordnung?“
Sechs Erklärungsmodelle
Die Autoren stellen fest, dass AAH auf verschiedene Ursachen zurückgeführt wurde.
- Eine „iatrogene, reversible Wirkung von Antidepressiva, die nach Absetzen des Medikaments abklingt“;3,4
- Eine „diskrete Form der BP“ (manchmal als bipolare III-Störung bezeichnet), bei der Hypomanie oder Manie nur im Zusammenhang mit einer antidepressiven Behandlung auftreten;4
- Umwandlung einer unipolaren depressiven Störung in eine BP, die auf das Antidepressivum zurückzuführen ist;5
- „Beschleunigung des natürlichen Verlaufs einer zugrundeliegenden, dann aber auftretenden bipolaren Störung“;6
- Ein „zufälliges Phänomen“, das nicht auf eine antidepressive Behandlung zurückzuführen ist und bei einer Person mit einer „pseudobipolaren“ Störung als Teil einer „entstehenden“ bipolaren I-Störung (BP1) oder bipolaren II-Störung (BPII) auftreten kann.7,8
Epidemiologie der AAH
Die Schätzungen der Häufigkeit der AAH schwanken zwischen 0,3 % und 22,4 %, wobei die große Spanne auf eine Reihe möglicher Erklärungen zurückzuführen ist, einschließlich unterschiedlicher Merkmale der Studienstichprobe, der Antidepressivaklasse, der Diagnosekriterien und der Studiendauer.1 Die Schätzungen über den Zeitpunkt des Auftretens von AAH sind ebenfalls unterschiedlich und reichen von 4 bis 12 Wochen nach Beginn oder Dosissteigerung des Antidepressivums.1
Weibliches Geschlecht und jüngeres Alter bei Beginn der Depression sind Risikofaktoren für die Entwicklung von AAH – andererseits ist es möglich, dass die höhere Rate von AAH bei jungen Menschen „ein Artefakt ist, das die Auswirkungen einer beginnenden BPD darstellt“, da das Höchstalter für den Beginn einer BPD zwischen 15 und 19 Jahren liegt.9
Eine BPD in der Familienanamnese kann das Risiko für AAH erhöhen, da Antidepressiva bei denjenigen, die genetisch dazu veranlagt sind, eine BPD zu entwickeln, „einen Wechsel auslösen können“.1
Dennoch ist Dr. Bayes der Meinung, dass Kliniker nicht zögern sollten, Patienten mit unipolarer Depression, die eine BP in der Familienanamnese haben, Antidepressiva zu verschreiben, mit dem Vorbehalt, dass diese Patienten „sorgfältig untersucht werden müssen, um festzustellen, ob sie selbst eine Vorgeschichte von Hypomanie oder Manie haben.“
Außerdem sollten diese Patienten, selbst wenn sie keine persönliche Vorgeschichte von Hypomanie oder Manie haben, „engmaschig auf jeden affektiven Wechsel überwacht werden“, fügte Dr. Bayes hinzu.
Neurobiologische Mechanismen der AAH
Antidepressiva können unbeabsichtigt dopaminerge Bahnen aktivieren.10 Darüber hinaus können bestimmte Antidepressiva (z. B. trizyklische Antidepressiva, Monoaminhemmer, selektive Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer und bestimmte selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer wie Paroxetin und Sertralin in hoher Dosierung) die Hemmung der Dopamin-Wiederaufnahme erhöhen. SNRIs können auch die Hemmung der Noradrenalinaufnahme erhöhen. Beide können zu „gehobenen Stimmungszuständen“ führen.1
Obwohl alle Klassen von Antidepressiva potenziell Hypomanie oder Manie auslösen können, sind einige Klassen mit einem höheren Risiko verbunden als andere. (Tabelle 1)
Tabelle 1
Risiko einer Manie nach Antidepressiva-Klasse
| Klasse | Risiko |
| SSRIs | Niedrig- Paroxetin Sertralin Fluvoxamin Fluoxetin Citalopram |
| SNRIs | Niedrig Duloxetin Hoch Venlafaxin |
| MAOIs | Niedrig Tranylcypromin Hoch Phenelzin |
| TCAs | Hoch Risiko unterschied sich nicht zwischen den Wirkstoffen |
| Nahrungsergänzungsmittel (basierend auf Fallberichten) | Hoch St. Johanniskraut Omega-3-Fettsäuren |
SSRIs=selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer; SNRIs=selektive Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer; MAOIs-Monoaminoxidase-Hemmer; TCAs=tricyclische Antidepressiva
Gill N et al. Curr Psychiatry Rep. 2020;22(4):20.
Die Autoren merken an, dass ein „umgekehrtes Phänomen“ auftreten kann, wenn Hypomanie oder Manie auf das Absetzen oder die Dosisreduktion von Antidepressiva folgt, insbesondere bei Patienten, die SSRIs, TCAs, SNRIs und MAOIs eingenommen haben.
„AAH besteht wahrscheinlich aus einer Reihe unterschiedlicher Mechanismen“, kommentiert Bayes. „Eine kleine Anzahl von Studien hat AAH als selbstlimitierende iatrogene Reaktion beschrieben, die mit dem Absetzen von Antidepressiva abklingt. Die Mehrheit der Studien unterstützt jedoch das Konzept, dass AAH eher einer intrinsischen bipolaren Störung ähnelt.“
AAH in unipolarer vs. bipolarer Depression
Die Autoren vergleichen die Qualität der depressiven Episoden bei Patienten, die AAH erlebt haben, und stellen fest, dass die Häufigkeit melancholischer und psychotischer Merkmale sowie der Schweregrad der Depression in den AAH- und BP-Gruppen ähnlich ist. In einer Studie wurden jedoch schwerwiegendere depressive AAH-Merkmale bei BPII festgestellt.11
In einer Studie, in der die Methode der Clusteranalyse angewandt wurde, wurden vier Patientengruppen verglichen: Patienten mit BPI, solche mit BPII, unipolare Depression mit AAH und rezidivierende unipolare Depression.12 Die Gruppe, die aus AAH mit BPI und BPII bestand, wies einen höheren Schweregrad der Depression, mehr Selbstmordversuche, melancholische Züge und eine höhere Wahrscheinlichkeit für einen Krankenhausaufenthalt auf.12 „Somit scheinen viele der depressiven Züge bei AAH-Patienten enger mit dem Vorhandensein einer beginnenden oder bestehenden bipolaren Störung verbunden zu sein als mit einer unipolaren Depression“, kommentieren Gill et al.1
Einige Forschungsarbeiten deuten darauf hin, dass eine AAH-Episode einer späteren „Umwandlung“ in eine BP vorausgehen kann.13 Es ist möglich, dass AAH „höchstwahrscheinlich eine Beschleunigung des natürlichen Verlaufs einer zugrundeliegenden, dann aber aufkommenden bipolaren Störung ist“.6
Die Autoren stellen jedoch fest: „Es scheint, dass AAH keinen eindeutigen und vorhersehbaren Verlauf hat, sondern mehrere unterschiedliche Modelle widerspiegelt, wobei einige Ausprägungen vorübergehend und selbstbegrenzend sind und andere auf die Entwicklung einer BP-Störung hinweisen.“1
Die Notwendigkeit diagnostischer Genauigkeit
Die Autoren vermuten, dass eine der Erklärungen für AAH bei Personen mit unipolarer Depression darin besteht, dass die zugrunde liegende Blutdruckmessung nie genau war. In einer Meta-Analyse wurde eine Verzögerung von fast 6 Jahren zwischen dem Auftreten der BP und der ersten Behandlung festgestellt,14 was „die Notwendigkeit für Kliniker unterstreicht, das Vorhandensein einer zugrundeliegenden BPD bei Personen, die sich mit AAH vorstellen, sorgfältig auszuschließen.“1 Zu den Gründen für diese häufige Fehldiagnose gehören:
- Kliniker fragen nicht nach Symptomen von „Hochs“
- Betroffene berichten nicht über „Hochs“
- Bei BPII, sind erhöhte Stimmungszustände weniger schwerwiegend und auch nicht psychotisch
- Die erste Stimmungsepisode kann in der depressiven Phase liegen
Behandlungsoptionen für AAH
Die Autoren untersuchen mehrere verschiedene Behandlungsmöglichkeiten für AAH, Sie empfehlen eine „präventive Identifizierung und Behandlung von stimmungsdestabilisierenden Faktoren (z. B. Substanzkonsum, Schlafstörungen und psychosoziale Stressfaktoren)“, um das Bild zu klären, bevor eine Strategie gewählt wird.1
„Die unterschiedlichen Modelle deuten darauf hin, dass es sich bei AAH um ein „Phänomen“ handeln kann, und je nach Szenario kann die Behandlung unterschiedlich ausfallen“, stellte Dr. Bayes fest.
„Wenn die Hypomanie beispielsweise eher mit einer vorübergehenden iatrogenen Nebenwirkung zusammenhängt, wäre eine Dosisreduktion oder die Erprobung eines anderen Antidepressivums eine vernünftige Strategie. Gibt es jedoch Risikofaktoren, die auf eine zugrundeliegende bipolare Störung hindeuten, dann könnte die Verfolgung oder Hinzufügung eines Stimmungsstabilisators in Erwägung gezogen werden.“
Antidepressiva-Dosisreduktion oder Absetzen
Es gibt eine dosisabhängige Beziehung zwischen Antidepressiva und dem Auftreten oder der Remission von Hypomanie, so dass einige Untersuchungen eine Dosisreduktion oder ein Absetzen mit genauer Beobachtung und Überwachung des Auftretens weiterer Depressionen oder Stimmungsaufhellungen empfehlen. Selbst bei anhaltender Hypomanie sollte die Dosis schrittweise reduziert werden, um einen möglichen Entzugseffekt auszugleichen, der den erhöhten Zustand verschlimmern könnte.15
Stimmungsstabilisierende Mittel
Der Einsatz von stimmungsstabilisierenden Mitteln ist umstritten. Einerseits wurden Antidepressiva bei Patienten mit BP sowohl mit schnell aufeinanderfolgenden Episoden als auch mit einem schlechteren langfristigen Krankheitsverlauf in Verbindung gebracht,8 so dass ein Stimmungsstabilisator in dieser Situation eine „optimale Behandlung“ sein kann.1 Andererseits besteht bei einer Person mit echter unipolarer Depression und AAH die Gefahr, dass sie unnötig mit Medikamenten behandelt wird. Daher muss die Erstdiagnose sorgfältig geprüft werden.
Risikofaktoren für eine „Polaritätsumkehr“ (z. B. BPD in der Familienanamnese, psychotische Merkmale, ein früheres Alter bei Krankheitsbeginn) sollten bei der Prüfung der Behandlungsdauer berücksichtigt werden. Die Verwendung eines Stimmungsstabilisators vor zukünftigen Antidepressiva-Versuchen kann das Risiko einer weiteren AAH verringern.8 Eine andere Strategie ist die „zeitlich begrenzte“ Verschreibung eines atypischen Antipsychotikums, das auf die Hypomanie abzielt, wobei die Therapie mit einem Stimmungsstabilisator nur denjenigen vorbehalten bleibt, die schwerere Stimmungsstörungen haben.16
Atypische Antipsychotika können in Kombination mit einer Dosisreduzierung von Antidepressiva eingesetzt werden, wobei der Schweregrad der Hypomanie (gemessen anhand der Young Mania Rating Scale ) berücksichtigt werden kann. Die Autoren zitieren die Empfehlungen von Navarro et al.3
Weitere Empfehlungen sind unten aufgeführt.1
– Wenn eine Remission durch eine Dosisreduktion oder das Absetzen eines Antidepressivums erreicht wird, ersetzen Sie das ursprüngliche Antidepressivum durch ein alternatives Antidepressivum derselben Klasse in der niedrigsten Dosis, mindestens 2 Wochen nach dem Abklingen der hypomanischen Symptome
– Wenn eine Remission durch das Absetzen eines Antidepressivums und die Einführung eines atypischen Antipsychotikums erreicht wird, Reduzieren Sie die antipsychotische Dosis nach 2 Wochen der Remission um 50 %, setzen Sie das Antidepressivum 1 Woche später ab und ersetzen Sie das ursprüngliche Antidepressivum durch ein anderes aus derselben Klasse in der niedrigsten Dosis.
Koautor Gordon Parker, MD, PhD, DSc, Scientia-Professor für Psychiatrie an der University of New South Wales, Australien, erklärte gegenüber Psychiatry Advisor, dass „seit langem die Auffassung vertreten wird, dass Antidepressiva überhaupt nicht verschrieben werden sollten, auch nicht, nachdem eine Person mit einem Stimmungsstabilisator stabilisiert wurde, da die Gefahr besteht, dass ein depressiver bipolarer Patient in ein Hochgefühl verfällt, einen gemischten Zustand erlebt und/oder im Laufe der Zeit einen schlechteren Krankheitsverlauf hat.“
Er teilt diese Ansicht nicht, „da er der Meinung ist, dass alle diese Risiken überbewertet sind und solche Ergebnisse eher den natürlichen Verlauf der Erkrankung widerspiegeln.“
Im Falle einer schweren bipolaren Depression hält es Dr. Parker für „völlig angemessen und im Allgemeinen notwendig, sofort ein Antidepressivum zu verschreiben und auch einen Stimmungsstabilisator einzuführen, wenn der Patient noch keinen nimmt, und den Patienten vor den bereits erwähnten Risiken zu warnen, da eine bipolare Depression ein hohes Selbstmordrisiko birgt.“
Limitations and Future Directions
Die Autoren weisen auf mehrere Einschränkungen ihrer Übersichtsarbeit hin, darunter die Tatsache, dass die Mehrzahl der randomisierten kontrollierten Studien zu Major Depression keine „operationalisierten Kriterien enthielt, anhand derer hypomanische Episoden diagnostiziert wurden“ und nicht immer zwischen hypomanischen und manischen Zuständen unterschieden wurde. Darüber hinaus führte die Verwendung unterschiedlicher Zeiträume bei der Definition von AAH zu Inkonsistenzen beim Vergleich von Studien.
„Es gibt einige indikative Leitlinien für den Umgang mit AAH, aber es ist mehr Klarheit über die zugrunde liegenden biologischen Mechanismen und die besten Behandlungsansätze erforderlich“, sagte Dr. Bayes. „Die Verbesserung der nosologischen Klarheit von AAH sollte bei der klinischen Entscheidungsfindung helfen.“
1. Gill N, Bayes A, Parker G. A Review of Antidepressant-Associated Hypomania in Those Diagnosed with Unipolar Depression-Risk Factors, Conceptual Models, and Management. Curr Psychiatry Rep. 2020;22(4):20. doi:10.1007/s11920-020-01143-6
2. Gitlin MJ. Antidepressiva bei bipolarer Depression: An Enduring Controversy. Focus (Am Psychiatr Publ). 2019;17(3):278-283. doi:10.1176/appi.focus.17306
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