Aspergillus-Arten

ÜBERSICHT: Was jeder Kliniker wissen muss

Aspergillus-Arten gehören zu einer Gattung, die mehrere hundert Arten von medizinischer, ökologischer und kommerzieller Bedeutung umfasst. Die häufigste Ursache für Infektionen beim Menschen ist A. fumigatus. Diese Spezies, die früher aufgrund der morphologischen Typisierung als eine einzige Art angesehen wurde, hat sich in jüngster Zeit aufgrund genetischer Analysen und der Erstellung von Toxinprofilen als aus zahlreichen verschiedenen Arten bestehend erwiesen („polyphasische Taxonomie“). Verschiedene Aspergillus-Spezies können sich in Bezug auf die Produktion von Toxinen und Metaboliten, die Wachstumstemperatur und andere Parameter, die die Pathogenität bestimmen, unterscheiden.

Was ist die beste Behandlung?

• Die Behandlung der invasiven Aspergillose, unabhängig davon, ob die Lunge, die Nasennebenhöhlen und/oder die Dissemination in andere Bereiche betroffen sind, erfordert die Verwendung einer Polyen-Formulierung (Amphotericin B) oder eines breit wirkenden Azol-Antimykotikums. Die „beste“ Behandlung, die in jüngsten Konsensgruppen vorgeschlagen wurde, ist Voriconazol. Zu den Alternativen gehören Lipidformulierungen von Amphotericin B und Echinocandine. Letztere wurden nicht für die Primärbehandlung untersucht, könnten aber eine Rolle bei der Sekundärbehandlung und möglicherweise in Kombinationstherapien spielen.

• Die Begeisterung für eine Kombinationsbehandlung mit Voriconazol und einem Echinocandin wurde durch eine kürzlich durchgeführte randomisierte Studie geweckt, die einen Trend zu einem besseren Überleben bei Patienten zeigte, die Voriconazol und Anidulafungin erhielten, verglichen mit Voriconazol allein.

• Es gibt Aspergillus-Arten, die von Natur aus unterschiedlich empfindlich auf verschiedene Antimykotika reagieren. Aspergillus terreus neigt zu einer relativen Resistenz gegenüber Amphotericin B, und die Ergebnisse der Infektion sind schlecht. Aspergillus ustus neigt zu einer relativ geringeren Empfindlichkeit gegenüber mehreren verschiedenen Antimykotika, und für diesen Organismus sollten Empfindlichkeitstests durchgeführt werden. Einige der neueren Arten der A. fumigatus-Gruppe, wie A. lentulus, weisen eine relativ geringe Empfindlichkeit gegenüber mehreren Antimykotika auf. Bei einer Infektion mit dieser Spezies sollte eine Empfindlichkeitsprüfung durchgeführt werden, insbesondere bei Patienten mit komplizierter Infektion.

• Bei A. fumigatus-Isolaten wurde über den Erwerb einer Azol-Resistenz berichtet; dies steht im Zusammenhang mit Mutationen im Zielenzym Cyp51. Obwohl Empfindlichkeitstests noch nicht zur Standardpraxis gehören, könnten sie in Zukunft eine Rolle spielen, wenn das Ausmaß der Azolresistenz klar definiert ist.

Wie infizieren sich Patienten mit dieser Infektion?

• Epidemiologie

  Diese Organismen sind in der Umwelt allgegenwärtig und werden am häufigsten durch das Einatmen von luftgetragenen Konidien (Sporen) erworben.

  Obwohl es schwierig ist, genau zu bestimmen, woher diese Infektion kommt, haben Studien gezeigt, dass in bestimmten Regionen zu bestimmten Jahreszeiten höhere Sporenzahlen in der Luft vorkommen; es scheint einige geografische und wetterbedingte Variablen zu geben, die sich auf die Infektionsraten auswirken.

  Studien, die in den 1990er Jahren durchgeführt wurden, betonten eine Zunahme der Infektionshäufigkeit in zahlreichen Risikogruppen, insbesondere bei Empfängern allogener Stammzelltransplantate. Neuere multizentrische Überwachungsstudien haben eine große Variabilität zwischen den verschiedenen Zentren gezeigt. Es ist nicht klar, wie viel von dieser Variabilität auf einen echten Unterschied in der Epidemiologie oder auf diagnostische Verzerrungen zurückzuführen ist, da die Aggressivität der diagnostischen Verfahren, wie z. B. der Bronchoskopie, und der empirischen antimykotischen Therapie unterschiedlich ist.

  Es gibt Spitzen bei den Infektionsraten während der Zeit der Krankenhauseinweisung; da die meisten Menschen jedoch erst später nach der Immunsuppression eine Infektion entwickeln, ist nicht klar, wie viel von dieser Infektion wirklich im Krankenhaus erworben wurde. Dennoch ist es eine gute Idee, sich der möglichen nosokomialen Exposition während der Bauphase bewusst zu sein und eine Umgebungsüberwachung und Barrieremaßnahmen zu implementieren.

  Der Nutzen von Masken ist in randomisierten Studien nicht gut belegt; eine kleine Studie zeigte keine offensichtliche Wirkung bei der Verringerung der Infektionsraten.

  Mold-Wirkstoffe, insbesondere Posaconazol, Itraconazol und Voriconazol, wurden zur Prophylaxe bei Hochrisiko-Stammzelltransplantatempfängern und bei Menschen mit Leukämie (oder myelodysplastischem Syndrom) untersucht. Sie scheinen die Inzidenz invasiver Aspergillosen zu verringern, obwohl die Ergebnisse der Studien aufgrund von Unterschieden bei den eingeschlossenen Patienten und den gemessenen Wirksamkeitsendpunkten unterschiedlich ausfielen. Posaconazol wurde auf der Grundlage der Ergebnisse zweier multizentrischer randomisierter Studien zur Prophylaxe zugelassen.

Welche Wirtsfaktoren schützen vor dieser Infektion?

• Historisch wurde das höchste Risiko für eine invasive Aspergillose bei Patienten mit Neutropenie oder langfristiger neutrophiler Dysfunktion aufgrund von Wirkstoffen wie Kortikosteroiden gesehen. In jüngerer Zeit hat man erkannt, dass es mehrere Ebenen von Immunreaktionen gibt, die für das Infektionsrisiko von Bedeutung sind, angefangen von Schutzmechanismen der Atemwege bis hin zur zellulären Abwehr.

• Es scheint, dass Menschen von Natur aus so „verdrahtet“ sind, dass sie aufgrund von Polymorphismen in angeborenen Immungenen ein unterschiedliches Infektionsrisiko haben. Beispiele hierfür sind Toll-like-Rezeptor (TLR) 4, TLR1 und Dectin 1.

• Klinische und histopathologische Befunde unterscheiden sich je nach Immunantwort des Wirts. Bei schwer neutropenischen Patienten können diese Organismen eine Angioinvasion mit lokalen Lungenblutungen und möglicher Ausbreitung auf extrapulmonale Organe zeigen. Eine robustere Entzündungsreaktion, die durch monozytäre Zellen gekennzeichnet ist, und eine weniger robuste Pilzbelastung ist der typischere Befund bei einem nicht neutropenischen Wirt.

Was sind die klinischen Manifestationen einer Infektion mit diesem Organismus?

• Die durch Aspergillus-Spezies verursachten Erkrankungen reichen von primär allergischen Manifestationen (Pilzsinusitis, allergische bronchopulmonale Aspergillose) bis hin zu invasiveren Sinus- und/oder Lungeninfektionen mit einer Neigung zur hämatogenen Ausbreitung.

• Die Behandlung dieser verschiedenen Syndrome unterscheidet sich sowohl im Hinblick auf antimykotische Mittel als auch auf den Nutzen entzündungshemmender Mittel. ABPA und allergische Erkrankungen werden hier nicht erörtert.

Wie identifiziere ich den Organismus?

• In der Literatur wird viel über das „klassische“ radiologische Erscheinungsbild der pulmonalen Aspergillose geschrieben, das typischerweise als knotige Infiltrate mit oder ohne Halozeichen und anschließender Kavitation beschrieben wird. In Wirklichkeit handelt es sich um ein Erscheinungsbild, das bei neutropenischen Patienten beschrieben wurde; andere Patienten, die eine Infektion erwerben, können eine fokale oder multifokale Konsolidierung aufweisen, die ein knotiges Erscheinungsbild haben kann oder weniger charakteristisch ist.

• Die Kultur der bronchoalveolären Lavage (BAL) ist der zuverlässigste (und in der Regel sichere) Mechanismus zur Feststellung der Diagnose. Neuere Studien haben gezeigt, dass der Nachweis von Galactomannan-Antigen in der BAL die diagnostische Ausbeute erhöht und die Sensitivität der Lavage steigert.

• Eine Biopsie wird nach wie vor durchgeführt, entweder auf transbronchialem Weg oder durch einen offenen chirurgischen Eingriff; die Sensitivität beim Nachweis des Organismus ist jedoch unterschiedlich. Grundsätzlich ist ein positiver Befund aussagekräftig, aber ein negativer Befund kann eine Beteiligung von Aspergillus-Spezies nicht ausschließen.

• Kulturtechniken sind nur zu etwa 50 % empfindlich, so dass eine negative Kultur eine Infektion nicht ausschließt, unabhängig davon, welches spezifische Gewebe entnommen wird.

• Zusätzliche diagnostische Tests, die für den Einsatz zur Verfügung stehen, umfassen den Nachweis von Pilzantigenen, insbesondere solchen, die die Zellwand charakterisieren. Der am häufigsten verwendete Test weist Galaktomannan nach und wird entweder im Serum oder in der BAL angewendet. Der Test ist bei verschiedenen Risikopatienten nützlich, sowohl als Zusatz zur Diagnose bei Personen mit klinischen Krankheitsbefunden als auch als Screening-Test zur Erkennung einer frühen Infektion.

• Andere diagnostische Tests, die in verschiedenen Zentren ausgewertet werden, weisen Beta-D-Glucan nach, das nicht spezifisch für Aspergillus-Spezies ist, sowie Tests, die Nukleinsäuren mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) nachweisen. Bei Verdacht auf Aspergillus femoris ist ein zusätzlicher diagnostischer Test ratsam, da die Empfindlichkeit von Kulturen sehr gering ist.

Wie verursacht dieser Organismus Krankheiten?

• Es gibt mehrere verschiedene mikrobielle Faktoren, die von Aspergillus femoris produziert werden und es ihm ermöglichen, bei immunsupprimierten Menschen Krankheiten zu verursachen. Diese sind am besten für A. fumigatus untersucht, der den Großteil der Erkrankungen verursacht (>90 % in den meisten Zentren). Der Organismus sondert eine Vielzahl von Toxinen und Metaboliten ab, die ihn vor der Wirtsabwehr schützen, und er verfügt über spezifische Zellwandkomponenten, die das Überleben im Wirt fördern können. Diese werden hier der Kürze halber nicht aufgeführt.

Was sind die Beweise für spezifische Management- und Behandlungsempfehlungen?

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