Obwohl der Studienzeitraum vor ‚Bethesda 2001‘ endete, ist zu betonen, dass der Begriff AGUS zur Vermeidung von Verwechslungen mit ASC-US gestrichen und in AGC-NOS für atypische Drüsenzellen nicht anderweitig spezifiziert geändert wurde.
Nach dem ‚ursprünglichen‘ Bethesda-System (1989) oder der von Soost (1989) modifizierten München II-Klassifikation definierten wir atypische Drüsenzellen unbestimmter Bedeutung als Zellen, die nicht nach ihrer Lokalisation spezifiziert sind und Kernatypien aufweisen, die über offensichtliche reaktive oder reparative Veränderungen hinausgehen, aber keine eindeutigen Merkmale eines invasiven Adenokarzinoms aufweisen . Dies bedeutet, dass ein Adenokarzinom nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann. Wir verzichten auf eine genauere Qualifizierung, da die geringe Reproduzierbarkeit dieser zytologischen Kategorie allgemein akzeptiert wurde, insbesondere im Hinblick auf eine genaue Herkunft . Leider mussten wir trotz dieser restriktiven Interpretationshaltung akzeptieren, dass bei 8 Patientinnen nur eine exozervikale „nicht repräsentative“ histologische Untersuchung vorlag (Tabelle 4). Heute würde unser Klassifizierungssystem dem von der TBS 2001 empfohlenen AGC-NOS (d.h. atypische Drüsenzellen, nicht anderweitig spezifiziert) entsprechen.
AGC-NOS ist als seltene zytologische Diagnose bekannt und sollte weniger als 1 % der Arbeitsbelastung eines Labors ausmachen. In der aktuellen Studie (Tabelle 2) fanden wir 261 „neue“ AGC-NOS-Fälle, die durch zerviko-vaginale Zytologie in unserer Population diagnostiziert wurden, was einer AGC-Rate von 0,05% entspricht und von 0,01% im Jahr 1990 auf 0,09% im Jahr 1999 anstieg. Andere Labors meldeten AGC-Raten zwischen 0,09 % und 2,5 %. Der Grund dafür, dass die Prävalenz von AGC in unserer Serie deutlich niedriger ist als in anderen Studien, könnte auf den Ausschluss von 25 Fällen mit atypischen „epithelialen“ Zellen zu Beginn der 90er Jahre zurückzuführen sein. Bei der Revision hatten diese Fälle ein glanduläres histopathologisches Korrelat (d. h. neun endozervikale Polypen, vierzehn endometriale Polypen, eine glandulär-zystische Hyperplasie und eine endometriale AC). Während des Beobachtungszeitraums (1990-1999) kam es zu einem signifikanten kontinuierlichen Anstieg (p < 0,001) der zytologischen AGC-NOS-Diagnosen. Dies war wahrscheinlich auf eine intensivere Ausbildung und Schulung der Zytologen in unserer Einrichtung und eine defensivere zytologische Praxis in Verbindung mit einem Mangel an zuverlässigen zytologischen Kriterien zurückzuführen. In unserer Serie wurde die AGC-NOS-Kategorie nicht systematisch anstelle von eindeutigen Diagnosen maligner Drüsenzellen (n = 30 Fälle) verwendet, die separat ausgewiesen wurden. Leider stellten wir eine zunehmende Zurückhaltung der Zytologen fest, eine eindeutige Vorhersage von Drüsenneoplasien zu treffen. Da die Zahl der eindeutigen Diagnosen bösartiger Drüsenzellen von 21 Fällen im Zeitraum 1990-1994 auf 9 Fälle im Zeitraum 1995-1999 zurückging, muss auch ein gleichzeitiger Rückgang der Berichte mit einer genauen Vorhersage der Drüsenneoplasie eingeräumt werden. Dies könnte auch die Follow-up-Rate von Krebserkrankungen im Zusammenhang mit AGC-NOS erhöhen. Beim Rescreening für die vorliegende Studie mussten 13 Fälle (5%) der 261 Abstriche mit einer AGC-Diagnose in maligne zytologische Diagnosen umklassifiziert werden. Andererseits kann die Zunahme invasiver Adenokarzinome des Gebärmutterhalses und insbesondere des Endometriums im Zusammenhang mit der zytologischen AGC-NOS-Vorhersage auch auf Veränderungen in der klinischen und zytologischen Praxis zurückgeführt werden. 1992 wurde ein nationales Brustkrebs-Screening-Programm gestartet, das sich an Frauen zwischen 50 und 64 Jahren richtet und eine Teilnahmequote von mehr als 50 % erreicht. Es scheint, dass die enge multidisziplinäre Zusammenarbeit (Gynäkologen, Radiologen, Zytopathologen), die durch dieses Programm initiiert wurde, einen sekundären Sensibilisierungseffekt auf die betroffenen Angehörigen der Gesundheitsberufe und auch auf die eingeladenen Frauen hatte. Es scheint also, dass ältere Frauen nach 1992 häufiger zum PAP-Abstrich eingeladen wurden. Vielleicht hat sich dies teilweise auf das Vorherrschen von Endometriumläsionen nach AGC ausgewirkt. Die Tatsache, dass alle unsere Kliniker einen Wattetupfer zur Entnahme der endozervikalen Probe verwendeten, mag beunruhigend sein. Einige Autoren haben nachgewiesen, dass dies eine minderwertige Technik zur Gewinnung einer Probe aus dem Gebärmutterhalskanal ist, und in vielen Ländern wird der Cytobrush Vorrang eingeräumt. Der hohe Prozentsatz von Adenokarzinomen des Endometriums im Frühstadium, die keine Symptome aufweisen, und unsere Feststellung, dass die Primärdiagnose eines Malignoms in einer signifikanten Anzahl von Fällen in unserer Population durch Zytologie gestellt wurde, stützen nicht die Meinung, dass die Verwendung von Wattestäbchen eine überholte Technik ist. Die Überprüfung der Akten in unserem Labor legt nahe, dass bei Frauen mit klinischem Verdacht auf Endometriumneoplasie keine signifikant erhöhte Wahrscheinlichkeit besteht, dass eine Zytologie durchgeführt wurde. In der Tat waren 33 % der Patientinnen mit einem endozervikalen AC und 56 % mit einem endometrialen AC asymptomatisch (Tabelle 3). Diese Beobachtungen stehen im Gegensatz zu den Ergebnissen von Hare et al., die 28,3 % asymptomatische Patientinnen mit invasiver endozervikaler AC beschreiben, die mit der Cytobrush-Technik diagnostiziert wurden. Alle der 15 endometrialen AC waren symptomatisch. Jackson et al. berichteten über eine Serie von 34 asymptomatischen Fällen, bei denen in 45 % eine zervikale Drüsenneoplasie festgestellt wurde, darunter nur in einem Fall eine invasive Erkrankung.
Es ist allgemein anerkannt, dass die zytologische Unterscheidung zwischen reaktiven, entzündlichen, irritativen und dysplastischen oder neoplastisch veränderten Plattenepithel- und/oder Drüsenwucherungen komplex ist und sowohl für Zytopathologen als auch für chirurgische Pathologen kontrovers sein kann. In einer Studie von Raab SS und Mitarbeitern wird eine Interobserver-Variabilität der Papanicolaou-Abstrichdiagnosen von atypischen Drüsenzellen unbestimmter Signifikanz mit einer Sensitivität von nur 63% und einer Spezifität von 58% berichtet. Die Ergebnisse unserer gewebeärztlichen Nachuntersuchungen sind in Tabelle 4 zusammengefasst und fassen das Spektrum möglicher Fallstricke zusammen, die auch von anderen Gruppen berichtet wurden. So waren 31 unserer AGC-Fälle mit gewebebewiesenen endozervikalen Plattenepithel-Läsionen assoziiert, 28 entsprachen Plattenepithel-Läsionen und 3 invasiven Plattenepithel-Karzinomen und gutartigen Läsionen wie gereizten endozervikalen und endometrialen Polypen oder Drüsenhyperplasien. Bei 3 Fällen handelte es sich um Veränderungen der Arias-Stella-Reaktion. Da es keine ausreichend präzisen zytologischen Kriterien für atypische Drüsenzellen gibt, ist die Erkennung von AGC mit einer erheblichen Variabilität zwischen den Beobachtern verbunden. Dies könnte auch den anhaltenden Prozentsatz dysplastischer Läsionen mit Plattenepithelzellen in unserer Serie wie auch in anderen Studien erklären (Tabelle 5). Der „ehemalige“ AGUS ist mit einer klinisch signifikanten Läsion unterschiedlichen Ausmaßes verbunden, die von 17 % bis zu 80 % der Patienten reicht. Wir fanden klinisch signifikante Läsionen bei 56 % unserer AGC-NOS-Fälle (Tabelle 4), was darauf hindeutet, dass alle Patienten mit einer AGC-NOS-Diagnose weitere Untersuchungen benötigen.
Die in Abb. 1 dargestellte Altersverteilung der Patienten bestätigt, dass die AGC-NOS 1 bestätigte, dass die AGC-NOS-Diagnosen häufiger Frauen im Alter von 36 Jahren und darüber betrafen, was darauf hindeutet, dass diese zytologische Diagnose bei Patientinnen unter 30 Jahren vorsichtig gestellt werden sollte, um eine Überdiagnose und Überbehandlung zu vermeiden.
Bei der Zusammenfassung der IAC Task Force von 1998 gab es bis 2001 keinen klaren Konsens hinsichtlich des Patientenmanagements. In Anlehnung an die 2001 von der American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP) herausgegebenen Leitlinien für die Behandlung von Frauen mit AGC empfehlen wir heute eine vollständige und sorgfältige Untersuchung. In Anlehnung an Soofer et al. und Hare et al. und zur Vermeidung eines unangemessenen Patientenmanagements aufgrund einer irreführenden Qualifikation (endozervikaler versus endometrialer Ursprung; Plattenepithel- oder Drüsenzelltyp; Zellatypien, die eine reaktive oder neoplastische Ätiologie begünstigen) unterstützen wir ein schrittweises Vorgehen bei jeder AGC-NOS-Diagnose, einschließlich einer kolposkopischen Untersuchung, gefolgt von einer Kürettage der Zervix und des Korpus, um eine eindeutige histologische Diagnose zu erhalten.
Die Exfoliativzytologie hat sich als wirksame Technik zum Nachweis von präkanzerösen und kanzerösen Plattenepithelkarzinomen des Gebärmutterhalses erwiesen. Dies gilt jedoch nicht für endozervikale und insbesondere endometriale Läsionen drüsigen Ursprungs. Da eine detailliertere Unterklassifizierung der AGC-Kategorie ein zusätzlicher Faktor für zytologisch-histologische Diskrepanzen sein kann, ziehen wir es vor, AGC-Diagnosen nicht zu qualifizieren. Obwohl die hier gemeldete AGC-Rate eine der niedrigsten beschriebenen ist, weist unsere Serie trotz der Verwendung von Wattestäbchen die höchste, meist frühe Malignitätsrate bei überwiegend endometrialen Läsionen auf. Im Gegensatz zu einigen anderen Studien waren jedoch die meisten Läsionen tatsächlich drüsig und nicht squamös.