Coreg CR

CLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkungsmechanismus

Carvedilol ist ein racemisches Gemisch, in dem die nicht-selektiveβ-Adrenorezeptoren blockierende Aktivität im S(-)-Enantiomer und dieα1-adrenerge blockierende Aktivität in beiden R(+)- und S(-)-Enantiomeren in gleicher Stärke vorhanden ist. Carvedilol hat keine intrinsische sympathomimetische Aktivität.

Pharmakodynamik

Herzinsuffizienz und linksventrikuläre Dysfunktion nach Myokardinfarkt

Die Grundlage für die günstigen Wirkungen von Carvedilol bei Patienten mit Herzinsuffizienz und bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion nach einem akuten Myokardinfarkt ist nicht bekannt. Die Konzentrations-Wirkungs-Beziehung für die β1-Blockade nach Verabreichung von COREG CR ist äquivalent (±20%) zu Carvediloltabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung.

Bluthochdruck

Der Mechanismus, durch den die β-Blockade eine blutdrucksenkende Wirkung erzeugt, ist nicht bekannt.

Die β-Adrenorezeptoren blockierende Wirkung wurde in Tier- und Humanstudien nachgewiesen, die zeigten, dass Carvedilol (1) das Herzzeitvolumen bei normalen Probanden reduziert, (2) die Belastungs- und/oder Isoproterenol-induzierte Tachykardie reduziert und (3) die orthostatische Reflex-Tachykardie reduziert. Ein signifikanter Effekt der β-Adrenorezeptorenblockade wird in der Regel innerhalb von 1 Stunde nach der Verabreichung des Medikaments beobachtet.

α1-Adrenorezeptorenblockade wurde in Studien an Menschen und Tieren nachgewiesen, die zeigten, dass Carvedilol (1) die pressorischen Wirkungen von Phenylephrin abschwächt, (2) eine Vasodilatation verursacht und (3) den peripheren Gefäßwiderstand verringert. Diese Wirkungen tragen zur Senkung des Blutdrucks bei und treten in der Regel innerhalb von 30 Minuten nach der Verabreichung des Arzneimittels ein.

Durch die α1-Rezeptoren blockierende Wirkung von Carvedilol wird der Blutdruck im Stehen stärker gesenkt als in der Rückenlage, und es können Symptome einer posturalen Hypotonie (1,8 %), einschließlich seltener Fälle von Synkope, auftreten. Wenn nach oraler Verabreichung eine posturale Hypotonie aufgetreten ist, war sie vorübergehend und ist selten, wenn Carvedilol in der empfohlenen Anfangsdosis mit Nahrung verabreicht wird und die Dosierungsschritte genau eingehalten werden.

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie erwies sich die β1-blockierende Wirkung von COREG CR, gemessen an der Herzfrequenz bei submaximaler Fahrradergometrie, als gleichwertig mit der von Carvedilol mit sofortiger Wirkstofffreisetzung im Steady-State bei erwachsenen Patienten mit essentieller Hypertonie.

Bei hypertensiven Probanden mit normaler Nierenfunktion verringerten therapeutische Dosen von Carvedilol den renalen Gefäßwiderstand, ohne die glomeruläre Filtrationsrate oder den renalen Plasmafluss zu verändern. Die Veränderungen der Natrium-, Kalium-, Harnsäure- und Phosphorausscheidung bei Hypertonikern mit normaler Nierenfunktion waren nach der Gabe von Carvedilol und Placebo ähnlich.

Carvedilol hat nur geringe Auswirkungen auf die Plasmakatecholamine, das Plasmaldosteron oder die Elektrolytwerte, aber es reduziert die Plasma-Renin-Aktivität signifikant, wenn es über mindestens 4 Wochen gegeben wird. Es erhöht auch die Spiegel des atrialen natriuretischen Peptids.

Pharmakokinetik

Absorption

Carvedilol wird nach oraler Verabreichung von Carvedilol-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung schnell und umfassend absorbiert, mit einer absoluten Bioverfügbarkeit von etwa 25 % bis 35 % aufgrund eines erheblichen Grades an First-Pass-Metabolismus. COREG CR Kapseln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung haben etwa85% der Bioverfügbarkeit von Carvedilol-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung. Bei entsprechenden Dosierungen ist die Exposition (AUC, Cmax, Trogkonzentration) von Carvedilol als COREG CR Retardkapseln äquivalent zu der von Carvedilol-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung, wenn beide mit Nahrung verabreicht werden. Die Absorption von Carvedilol aus COREG CR ist im Vergleich zu Carvedilol-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung langsamer und länger, wobei die Spitzenkonzentrationen etwa 5 Stunden nach der Verabreichung erreicht werden. Die Plasmakonzentrationen von Carvedilol steigen dosisproportional über den Dosierungsbereich von COREG CR 10 bis 80 mg an. Die Variabilität innerhalb eines Subjekts und zwischen den Subjekten für AUC und Cmax ist für COREG CR und sofort freigesetztes Carvedilol ähnlich.

Wirkung von Lebensmitteln: Die Verabreichung von COREG CR mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu einem Anstieg (~20 %) von AUC und Cmax im Vergleich zu COREGCR, das mit einer Standardmahlzeit verabreicht wurde. Bei der Verabreichung von COREG CR im nüchternen Zustand wurden im Vergleich zur Verabreichung nach einer Standardmahlzeit Abnahmen der AUC (27 %) und der Cmax (43 %) beobachtet. COREG CR sollte mit Nahrung eingenommen werden.

In einer Studie mit erwachsenen Probanden schien das Aufstreuen des Inhalts der COREG CR Kapsel auf Apfelmus im Vergleich zur Verabreichung der unversehrten Kapsel nach einer Standardmahlzeit keine signifikante Auswirkung auf die Gesamtexposition (AUC) zu haben, führte jedoch zu einer Verringerung der Cmax (18 %).

Verteilung

Carvedilol ist zu mehr als 98% an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Die Plasmaproteinbindung ist unabhängig von der Konzentration über den therapeutischen Bereich. Carvedilol ist eine basische, lipophile Verbindung mit einem Steady-State-Verteilungsvolumen von etwa 115 l, was auf eine beträchtliche Verteilung in extravaskuläre Gewebe hinweist.

Metabolismus und Ausscheidung

Carvedilol wird extensiv metabolisiert. Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Carvedilol an gesunde Probanden machte Carvedilol nur etwa 7 % der gesamten Radioaktivität im Plasma aus, gemessen anhand der AUC. Weniger als 2 % der Dosis wurden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Carvedilola wird hauptsächlich durch Oxidation der aromatischen Ringe und Glucuronidierung metabolisiert. Die oxidativen Metaboliten werden durch Konjugation, Viaglucuronidierung und Sulfatierung weiter verstoffwechselt. Die Metaboliten von Carvedilol werden hauptsächlich über die Galle in die Fäzes ausgeschieden. Durch Demethylierung und Hydroxylierung am Phenolring entstehen 3 aktive Metaboliten mit β-Rezeptoren blockierender Aktivität.

Basierend auf präklinischen Studien ist der 4′-Hydroxyphenyl-Metabolit in Bezug auf die β-Blockade etwa 13-mal potenter als Carvedilol.

Im Vergleich zu Carvedilol zeigen die 3 aktiven Metaboliten eine schwache vasodilatierende Aktivität. Die Plasmakonzentrationen der aktiven Metaboliten betragen etwa ein Zehntel der für Carvedilol beobachteten Konzentrationen und weisen eine ähnliche Pharmakokinetik auf wie der Ausgangsstoff.

Carvedilol unterliegt einem stereoselektiven First-Pass-Metabolismus, wobei die Plasmaspiegel von R(+)-Carvedilol nach oraler Verabreichung von COREG CR bei gesunden Probanden etwa 2- bis 3-mal höher sind als die von S(-)-Carvedilol. Die scheinbare Clearance beträgt 90 L pro Stunde für R(+)- und 213 L pro Stunde für S(-)-Carvedilol.

Die primären P450-Enzyme, die für den Metabolismus von R(+)- und S(-)-Carvedilol in menschlichen Lebermikrosomen verantwortlich sind, sind CYP2D6 und CYP2C9 und in geringerem Maße CYP3A4, 2C19, 1A2 und 2E1. Man geht davon aus, dass CYP2D6 das wichtigste Enzym für die 4′- und 5′-Hydroxylierung von Carvedilol ist, mit einem möglichen Beitrag von 3A4. Es wird angenommen, dass CYP2C9 die Hauptrolle bei der O-Methylierung von S(-)-Carvedilol spielt.

Carvedilol unterliegt den Auswirkungen des genetischen Polymorphismus, wobei schlechte Metabolisierer von Debrisochin (ein Marker für CytochromP450 2D6) im Vergleich zu extensiven Metabolisierern 2- bis 3-fach höhere Plasmakonzentrationen von R(+)-Carvedilol aufweisen. Im Gegensatz dazu sind die Plasmaspiegel von S(-)-Carvedilol bei Poormetabolisierern nur um etwa 20 bis 25 % erhöht, was darauf hindeutet, dass dieses Enantiomer in geringerem Maße durch Cytochrom P450 2D6 metabolisiert wird als R(+)-Carvedilol. Die Pharmakokinetik von Carvedilol scheint bei schlechten Metabolisierern von S-Mephenytoin (Patienten mit einem Mangel an Cytochrom P450 2C19) nicht anders zu sein.

Spezifische Populationen

Herzinsuffizienz

Nach Verabreichung von Carvedilol-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung stiegen die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Carvedilol und seinen Enantiomeren bei Probanden mit Herzinsuffizienz über den Dosisbereich proportional an.Im Vergleich zu gesunden Probanden wiesen Probanden mit Herzinsuffizienz erhöhte mittlere AUC- und Cmax-Werte für Carvedilol und seine Enantiomere auf, wobei bei 6 Probanden mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse IV bis zu 50 % bis 100 % höhere Werte beobachtet wurden. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Carvedilol entsprach derjenigen, die bei gesunden Probanden beobachtet wurde.

Bei entsprechenden Dosierungen war die Steady-State-Pharmakokinetik von Carvedilol (AUC, Cmax, Trogkonzentrationen), die nach der Verabreichung von COREG CR an Probanden mit chronischer Herzinsuffizienz (leichte, mittelschwere und schwere Herzinsuffizienz) beobachtet wurde, mit derjenigen vergleichbar, die nach der Verabreichung von Carvedilol-Tabletten mit sofortiger Freisetzung beobachtet wurde.

Bluthochdruck

Die Pharmakokinetik (AUC, Cmax und Trogkonzentrationen), die nach Verabreichung von COREG CR bei Probanden mit essentiellem Bluthochdruck beobachtet wurde, entsprach (±20 %) derjenigen, die nach wiederholter Verabreichung von Carvedilol-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung beobachtet wurde.

Geriatrie

Die Plasmaspiegel von Carvedilol sind bei älteren Menschen im Vergleich zu jungen Probanden nach Verabreichung von Carvedilol mit sofortiger Wirkstofffreisetzung im Durchschnitt etwa 50 % höher.

Hepatische Beeinträchtigung

Es wurden keine Studien mit COREG CR bei Probanden mit hepatischer Beeinträchtigung durchgeführt. Im Vergleich zu gesunden Probanden weisen Probanden mit schweren Leberfunktionsstörungen (Zirrhose) einen 4- bis 7-fachen Anstieg der Carvedilol-Spiegel auf. Carvedilol ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert.

Nierenfunktionsstörung

Es wurden keine Studien mit COREG CR bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Obwohl Carvedilol hauptsächlich über die Leber metabolisiert wird, wurde berichtet, dass die Plasmakonzentrationen von Carvedilol bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nach der Verabreichung von Carvedilol mit sofortiger Wirkstofffreisetzung erhöht sind. Basierend auf den mittleren AUC-Daten wurden bei Hypertonikern mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu einer Kontrollgruppe von Hypertonikern mit normaler Nierenfunktion etwa 40 bis 50 % höhere Plasmakonzentrationen von Carvedilol beobachtet. Die Bereiche der AUC-Werte waren jedoch in beiden Gruppen ähnlich. Die Veränderungen der mittleren Spitzenplasmaspiegel waren weniger ausgeprägt und lagen bei Probanden mit eingeschränkter Nierenfunktion um etwa 12 % bis 26 % höher.

In Übereinstimmung mit dem hohen Grad der Plasmaproteinbindung scheint Carvedilol nicht signifikant durch Hämodialyse abgebaut zu werden.

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln

Da Carvedilol in hohem Maße oxidativ metabolisiert wird, können der Metabolismus und die Pharmakokinetik von Carvedilol durch Induktion oder Hemmung von Cytochrom-P450-Enzymen beeinflusst werden.

Die folgenden Arzneimittelwechselwirkungsstudien wurden mit Carvedilol-Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung durchgeführt.

Amiodaron

In einer pharmakokinetischen Studie, die an 106 japanischen Probanden mit Herzinsuffizienz durchgeführt wurde, führte die gleichzeitige Verabreichung von kleinen Lade- und Erhaltungsdosen von Amiodaron mit Carvedilol zu einem mindestens 2-fachen Anstieg der Steady-State-Trogkonzentrationen von S(-)-Carvedilol.

Cimetidin

In einer pharmakokinetischen Studie, die an 10 gesunden männlichen Probanden durchgeführt wurde, erhöhte Cimetidin (1.000 mg pro Tag) die Steady-State-AUC von Carvedilol um 30 %, ohne die Cmax zu verändern.

Digoxin

Nach gleichzeitiger Verabreichung von Carvedilol (25 mgeinmal täglich) und Digoxin (0,25 mg einmal täglich) über 14 Tage waren die Steady-State-AUC und die Trogkonzentration von Digoxin bei 12 Hypertonikern um 14 % bzw. 16 % erhöht.

Glyburid

Bei 12 gesunden Probanden führte die kombinierte Verabreichung von Carvedilol (25 mg einmal täglich) und einer Einzeldosis Glyburid bei keiner der beiden Substanzen zu einer klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkung.

Hydrochlorothiazid

Eine orale Einzeldosis von Carvedilol 25 mg veränderte die Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis von Hydrochlorothiazid 25 mg bei 12 Probanden mit Bluthochdruck nicht. Ebenso hatte Hydrochlorothiazid keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Carvedilol.

Rifampin

In einer pharmakokinetischen Studie, die an 8 gesunden männlichen Probanden durchgeführt wurde, verringerte Rifampin (600 mg täglich über 12 Tage) die AUC und Cmax von Carvedilol um etwa 70%.

Torsemid

In einer Studie mit 12 gesunden Probanden führte die kombinierte orale Verabreichung von Carvedilol 25 mg einmal täglich und Torsemid 5 mg einmal täglich über 5 Tage zu keinen signifikanten Unterschieden in der Pharmakokinetik im Vergleich zur alleinigen Verabreichung der Arzneimittel.

Warfarin

Carvedilol (12,5 mg zweimal täglich) hatte keinen Einfluss auf die Steady-State-Prothrombinzeit-Verhältnisse und veränderte die Pharmakokinetik von R(+)- und S(-)-Warfarin nach gleichzeitiger Verabreichung mit Warfarin bei 9 gesunden Probanden nicht.

Klinische Studien

Die Verwendung von COREG CR Kapseln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung zur Behandlung von leichter bis schwerer Herzinsuffizienz und bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion nach Myokardinfarkt wird durch die Gleichwertigkeit der pharmakokinetischen und pharmakodynamischen (β1-Blockade) Parameter zwischen COREG CR und Carvedilol mit sofortiger Wirkstofffreisetzung unterstützt.

Im Folgenden werden die klinischen Studien vorgestellt, die mit Carvedilol mit sofortiger Wirkstofffreisetzung bei Herzinsuffizienz und linksventrikulärer Dysfunktion nach Myokardinfarkt durchgeführt wurden.

Herzinsuffizienz

Insgesamt 6.975 Probanden mit leichter bis schwerer Herzinsuffizienz wurden in placebokontrollierten und aktiv kontrollierten Studien mit Carvedilol mit sofortiger Wirkstofffreisetzung untersucht.

Milde bis mittelschwere Herzinsuffizienz

Carvedilol wurde in 5 multizentrischen, placebokontrollierten Studien und in 1 aktiv kontrollierten Studie (COMET-Studie) bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz untersucht.

Vier US-amerikanische multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Studien nahmen 1.094 Probanden (696 randomisiert zu Carvedilol) mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II-III und einer Ejektionsfraktion von höchstens 0,35 auf. Die überwiegende Mehrheit nahm bei Studienbeginn Digitalis, Diuretika und einen ACE-Hemmer ein. Die Probanden wurden anhand ihrer körperlichen Leistungsfähigkeit den Studien zugeordnet. An einer australisch-neuseeländischen doppelblinden, placebokontrollierten Studie nahmen 415 Probanden (die Hälfte erhielt Carvedilol mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) mit weniger schwerer Herzinsuffizienz teil. Alle Protokolle schlossen Probanden aus, bei denen während der 7,5- bis 15-monatigen doppelblinden Nachbeobachtungszeit eine Kardiaktransplantation zu erwarten war. Alle randomisierten Probanden hatten eine zweiwöchige Behandlung mit Carvedilol mit sofortiger Wirkstofffreisetzung in einer Dosierung von 6,25 mg zweimal täglich vertragen.

In jeder Studie gab es einen primären Endpunkt, entweder das Fortschreiten der Herzinsuffizienz (1 US-Studie) oder die Belastungstoleranz (2 US-Studien, die die Aufnahmeziele erreichten, und die australisch-neuseeländische Studie). In diesen Studien wurden zahlreiche sekundäre Endpunkte angegeben, darunter die NYHA-Klassifikation, die Gesamtbeurteilung durch Patienten und Ärzte sowie kardiovaskuläre Krankenhausaufenthalte.Andere Analysen, die nicht prospektiv geplant waren, umfassten die Summe der Todesfälle und der gesamten kardiovaskulären Krankenhausaufenthalte. In Situationen, in denen die primären Endpunkte einer Studie keinen signifikanten Nutzen der Behandlung zeigen, ist die Zuordnung von Signifikanzwerten zu den anderen Ergebnissen komplex, und solche Werte müssen vorsichtig interpretiert werden.

Die Ergebnisse der US-amerikanischen und der australisch-neuseeländischen Studie waren wie folgt:

Schleichendes Fortschreiten der Herzinsuffizienz: Eine US-Multicenterstudie (366 Probanden) hatte als primären Endpunkt die Summe aus kardiovaskulärer Mortalität, kardiovaskulärer Hospitalisierung und anhaltender Erhöhung der Herzinsuffizienzmedikation. Das Fortschreiten der Herzinsuffizienz wurde während einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 7 Monaten um 48 % reduziert (P = 0,008).

In der australisch-neuseeländischen Studie wurden der Tod und die Gesamtzahl der Krankenhausaufenthalte über 18 bis 24 Monate um etwa 25 % reduziert. In den drei größten US-amerikanischen Studien wurden Todesfälle und Krankenhausaufenthalte insgesamt um 19 %, 39 % und 49 % reduziert, wobei die letzten beiden Studien statistisch signifikant waren. Die australisch-neuseeländischen Ergebnisse waren statistisch grenzwertig.

Funktionelle Maßnahmen: Keine der Multicenterstudien hatte die NYHA-Klassifikation als primären Endpunkt, aber alle diese Studien hatten sie als sekundären Endpunkt. In allen Studien gab es zumindest einen Trend zur Verbesserung der NYHA-Klasse. Die Belastungstoleranz war der primäre Endpunkt in 3 Studien; in keiner wurde ein statistisch signifikanter Effekt festgestellt.

Subjektive Messungen: Die mit einem Standardfragebogen gemessene gesundheitsbezogene Lebensqualität (ein primärer Endpunkt in 1 Studie) wurde durch Carvedilol nicht beeinflusst. Die Gesamtbeurteilungen der Patienten und Prüfer zeigten jedoch in den meisten Studien eine signifikante Verbesserung.

Mortalität: Der Tod war in keiner der Studien ein vorab festgelegter Endpunkt, wurde aber in allen Studien analysiert. Insgesamt wurde in diesen 4 US-Studien die Sterblichkeit gesenkt, in 2 Studien sogar signifikant.

Die COMET-Studie

In dieser Doppelblindstudie wurden 3 029 Probanden mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II-IV (linksventrikuläre Ejektionsfraktion kleiner oder gleich 35 %) randomisiert und erhielten entweder Carvedilol (Zieldosis: 25 mg zweimal täglich) oder Metoprololtartrat mit sofortiger Wirkstofffreisetzung (Zieldosis: 50 mg zweimal täglich). Das Durchschnittsalter der Probanden lag bei etwa 62 Jahren, 80 % waren männlich, und die mittlere linksventrikuläre Ejektionsfraktion betrug bei Studienbeginn 26 %. 96 % der Probanden hatten eine Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II oder III. Die Begleitbehandlung umfasste Diuretika (99 %), ACE-Hemmer (91 %), Digitalis (59 %), Aldosteronantagonisten (11 %) und Lipidsenker (21 %). Die durchschnittliche Dauer der Nachbeobachtung betrug 4,8 Jahre. Die durchschnittliche Dosis von Carvedilol betrug 42 mg pro Tag.

Die Studie hatte zwei primäre Endpunkte: Gesamtmortalität und Tod plus Krankenhausaufenthalt aus irgendeinem Grund. Die Ergebnisse derCOMET -Studie sind in Tabelle 5 dargestellt. Die Gesamtmortalität hatte das größte statistische Gewicht und war die wichtigste Determinante für die Größe der Studie. Die Gesamtmortalität lag bei den mit Carvedilol behandelten Probanden bei 34 % und bei der Gruppe mit Metoprolol mit sofortiger Wirkstofffreisetzung bei 40 % (P = 0,0017; Hazard Ratio = 0,83, 95 % CI: 0,74 bis 0,93). Die Auswirkungen auf die Sterblichkeit waren in erster Linie auf eine Verringerung der kardiovaskulären Todesfälle zurückzuführen. Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen in Bezug auf den zusammengesetzten Endpunkt war nicht signifikant (P = 0,122). Die geschätzte mittlere Überlebensdauer betrug 8,0 Jahre mit Carvedilol und 6,6 Jahre mit Metoprolol mit sofortiger Wirkstofffreisetzung.

Tabelle 5: Ergebnisse von COMET

Es ist nicht bekannt, ob diese Formulierung von Metoprolol in beliebiger Dosierung oder diese niedrige Dosis von Metoprolol in beliebiger Formulierung irgendeine Auswirkung auf das Überleben oder die Hospitalisierung bei Patienten mit Herzinsuffizienz hat. Somit verlängert diese Studie den Zeitraum, in dem Carvedilol einen Nutzen für das Überleben bei Herzinsuffizienz zeigt, aber sie ist kein Beweis dafür, dass Carvedilol das Ergebnis gegenüber der Formulierung von Metoprolol (TOPROL-XL®) mit Nutzen bei Herzinsuffizienz verbessert.

Schwere Herzinsuffizienz (COPERNICUS)

In einer Doppelblindstudie wurden 2.289 Probanden mit Herzinsuffizienz in Ruhe oder bei minimaler Anstrengung und einer linksventrikulären Auswurffraktion von weniger als 25 % (Mittelwert 20 %) trotz Digitalis (66 %), Diuretika (99 %) und ACE-Hemmern (89 %) randomisiert auf Placebo oder Carvedilol gesetzt. Carvedilol wurde von einer Anfangsdosis von 3,125 mg zweimal täglich bis zur maximal verträglichen Dosis oder bis zu 25 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von mindestens 6 Wochen dosiert. Die meisten Probanden erreichten die Zieldosis von 25 mg. Die Studie wurde in Ost- und Westeuropa, den Vereinigten Staaten, Israel und Kanada durchgeführt. Eine ähnliche Anzahl von Probanden pro Gruppe (etwa 100) schied während der Titrationsphase aus.

Der primäre Endpunkt der Studie war die Gesamtsterblichkeit, aber auch die ursachenspezifische Sterblichkeit und das Risiko von Tod oder Krankenhausaufenthalt (insgesamt, kardiovaskulär oder Herzinsuffizienz) wurden untersucht. Die sich entwickelnden Studiendaten wurden von einem Datenüberwachungsausschuss verfolgt, und die Sterblichkeitsanalysen wurden um diese verschiedenen Aspekte bereinigt. Die Studie wurde nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10 Monaten abgebrochen, da eine 35-prozentige Verringerung der Sterblichkeit beobachtet wurde (von 19,7 % pro Patientenjahr unter Placebo auf 12,8 % unter Carvedilol, Hazard Ratio 0,65, 95 % CI: 0,52 bis 0,81, P = 0,0014, bereinigt) (siehe Abbildung 1).Die Ergebnisse von COPERNICUS sind in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6: Ergebnisse der COPERNICUS-Studie bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz

Abbildung 1: Überlebensanalyse für COPERNICUS (Intent-to-Treat)

Die Auswirkung auf die Sterblichkeit war in erster Linie das Ergebnis einer Verringerung der Rate des plötzlichen Todes bei Probanden ohne sich verschlechternde Herzinsuffizienz.

Die Gesamtbeurteilung der Patienten, bei der mit Carvedilol behandelte Probanden mit Placebo verglichen wurden, basierte auf vorab festgelegten, regelmäßigen Selbsteinschätzungen der Patienten, ob der klinische Zustand nach der Behandlung eine Verbesserung, eine Verschlechterung oder keine Veränderung gegenüber dem Ausgangswert aufwies. Die mit Carvedilol behandelten Probanden zeigten in COPERNICUS signifikante Verbesserungen in der globalen Bewertung im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Probanden.

Im Protokoll war auch festgelegt, dass Krankenhausaufenthalte bewertet werden sollten. Unter Carvedilol mit sofortiger Wirkstofffreisetzung wurden weniger Probanden als unter Placebo aus irgendeinem Grund (372 versus 432, P = 0,0029), aus kardiovaskulären Gründen (246 versus 314, P = 0,0003) oder wegen einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz (198 versus 268, P = 0,0001) hospitalisiert.

Carvedilol mit verzögerter Wirkstofffreisetzung hatte eine konsistente und positive Wirkung auf die Gesamtmortalität sowie auf die kombinierten Endpunkte Gesamtmortalität und Krankenhausaufenthalt (insgesamt, wegen Herzinsuffizienz oder aus kardiovaskulären Gründen) in der gesamten Studienpopulation und in allen untersuchten Untergruppen, einschließlich Männer und Frauen, ältere und nicht ältere Menschen, Schwarze und Nicht-Schwarze sowie Diabetiker und Nicht-Diabetiker (siehe Abbildung 2).

Abbildung 2: Auswirkungen auf die Mortalität für Untergruppen inCOPERNICUS

Obwohl in den klinischen Studien eine zweimal tägliche Dosierung verwendet wurde, bieten die klinisch-pharmakologischen und pharmakokinetischen Daten eine vernünftige Grundlage für die Schlussfolgerung, dass eine einmal tägliche Dosierung mit COREG CR für die Behandlung der Herzinsuffizienz angemessen sein sollte.

Linksventrikuläre Dysfunktion nach Myokardinfarkt

CAPRICORN war eine Doppelblindstudie zum Vergleich von Carvedilol und Placebo bei 1.959 Probanden mit einem kürzlich erlittenen Myokardinfarkt (innerhalb von 21 Tagen) und einer linksventrikulären Auswurffraktion von weniger als oder gleich 40 %, mit (47 %) oder ohne Symptome einer Herzinsuffizienz. Die Probanden, die Carvedilol erhielten, erhielten zweimal täglich 6,25 mg, die je nach Verträglichkeit auf zweimal täglich 25 mg titriert wurden. Die Probanden mussten einen systolischen Blutdruck von mehr als 90 mm Hg, eine sitzende Herzfrequenz von mehr als 60 Schlägen pro Minute und keine Kontraindikation für den Einsatz von β-Blockern haben. Die Behandlung des Indexinfarkts umfasste Aspirin (85 %), intravenöse oder oraleβ-Blocker (37 %), Nitrate (73 %), Heparin (64 %), Thrombolytika (40 %) und akute Angioplastie (12 %). Die Hintergrundbehandlung umfasste ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptorblocker (97 %), Antikoagulanzien (20 %), Lipidsenker (23 %) und Diuretika (34 %). Die Ausgangspopulation war im Durchschnitt 63 Jahre alt, zu 74 % männlich, zu 95 % kaukasisch, der durchschnittliche Blutdruck betrug 121/74 mm Hg, 22 % hatten Diabetes und 54 % eine Vorgeschichte mit Bluthochdruck. Die durchschnittliche Dosierung von Carvedilol betrug 20 mg zweimal täglich; die mittlere Dauer der Nachbeobachtung betrug 15 Monate.

Die Gesamtmortalität betrug 15 % in der Placebogruppe und 12 % in der Carvedilolgruppe, was auf eine 23 %ige Risikoreduzierung bei den mit Carvedilol behandelten Probanden hinweist (95 % CI: 2 % bis 40 %, P = 0,03), wie in Abbildung 3 dargestellt. Die Auswirkungen auf die Sterblichkeit in verschiedenen Untergruppen sind in Abbildung 4 dargestellt. Bei fast allen Todesfällen handelte es sich um kardiovaskuläre Todesfälle (die durch Carvedilol um 25 % gesenkt wurden), und die meisten dieser Todesfälle traten plötzlich auf oder waren auf ein Pumpenversagen zurückzuführen (beide Todesarten wurden durch Carvedilol gesenkt). Bei einem anderen Endpunkt der Studie, der Gesamtmortalität und den Krankenhausaufenthalten insgesamt, wurde keine signifikante Verbesserung festgestellt.

In der mit Carvedilol behandelten Gruppe wurde außerdem eine signifikante Verringerung der tödlichen oder nicht-tödlichen Myokardinfarkte um 40 % beobachtet (95 % CI: 11 % bis 60 %, P = 0,01). Eine ähnliche Verringerung des Myokardinfarktrisikos wurde auch in einer Metaanalyse von placebokontrollierten Studien mit Carvedilol bei Herzinsuffizienz beobachtet.

Abbildung 3: Überlebensanalyse für CAPRICORN (Intent-to-Treat)

Abbildung 4: Auswirkungen auf die Mortalität für Untergruppen inCAPRICORN

Obwohl in den klinischen Studien eine zweimal tägliche Verabreichung verwendet wurde, bieten die klinisch-pharmakologischen und pharmakokinetischen Daten eine angemessene Grundlage für die Schlussfolgerung, dass eine einmal tägliche Verabreichung von COREG CR für die Behandlung der linksventrikulären Dysfunktion nach einem Myokardinfarkt angemessen sein sollte.

Bluthochdruck

In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten 8-Wochen-Studie wurde die blutdrucksenkende Wirkung von COREG CR 20 mg, 40 mg und 80 mg einmal täglich bei 338 Probanden mit essentieller Hypertonie (sitzender diastolischer Blutdruck größer oder gleich 90 und kleiner oder gleich 109 mm Hg) untersucht. Von 337 auswertbaren Probanden schlossen insgesamt 273 Probanden (81 %) die Studie ab. Von den 64 (19 %) Probanden, die aus der Studie ausschieden, waren 10 (3 %) auf unerwünschte Ereignisse und 10 (3 %) auf mangelnde Wirksamkeit zurückzuführen; die übrigen44 (13 %) schieden aus anderen Gründen aus. Das Durchschnittsalter der Probanden betrug etwa 53 Jahre, 66 % waren männlich, und der mittlere systolische Blutdruck im Sitzen (SBP) und der DBP bei Studienbeginn betrugen 150 mm Hg bzw. 99 mm Hg.

Die Dosistitration erfolgte in zweiwöchigen Abständen.

Statistisch signifikante Senkungen des durch ambulante 24-Stunden-Blutdruckmessung (ABPM) gemessenen Blutdrucks wurden bei jeder Dosis von COREG CR im Vergleich zu Placebo beobachtet. Die Placebo-subtrahierten mittleren Veränderungen des mittleren SBP/DBP gegenüber dem Ausgangswert betrugen -6,1/-4,0 mm Hg, -9,4/-7,6 mm Hg und -11,8/-9,2 mm Hg für COREG CR 20 mg, 40 mg bzw. 80 mg.Die placebokorrigierten mittleren Veränderungen des mittleren SBP/DBP im Talspiegel (Durchschnitt der Stunden 20 bis 24) gegenüber dem Ausgangswert betrugen -3,3/-2,8 mm Hg, -4,9/-5,2 mm Hg bzw. -8,4/-7,4 mm Hg für COREG CR 20 mg, 40 mg bzw. 80 mg. Das placebokorrigierte Verhältnis zwischen Trog- und Spitzenwert (3 bis 7 Stunden) lag für COREG CR 80 mg bei etwa 0,6. In dieser Studie zeigten die Auswertungen der 24-Stunden-ABPM-Überwachung statistisch signifikante Blutdrucksenkungen mit COREG CR während des gesamten Dosierungszeitraums (Abbildung 5).

Abbildung 5: Veränderungen des systolischen und diastolischen Blutdrucks im Vergleich zum Ausgangswert, gemessen mittels 24-Stunden-ABPM

Carvedilol mit sofortiger Wirkstofffreisetzung wurde in 2 placebokontrollierten Studien mit einer zweimal täglichen Dosierung von insgesamt 12,5 bis 50 mg untersucht.In diesen und anderen Studien lag die Anfangsdosis nicht über 12,5 mg. Bei einer Tagesdosis von 50 mg senkte COREG den sitzenden 12-Stunden-Trog-Blutdruck um etwa 9/5,5 mm Hg; bei einer Tagesdosis von 25 mg betrug die Wirkung etwa 7,5/3,5 mm Hg. Vergleiche des Durchgangs-Blutdrucks mit dem Spitzen-Blutdruck ergaben ein Verhältnis von Durchgangs-Blutdruck zu Spitzen-Blutdruck von etwa 65 %. Die Herzfrequenz sank bei 50 mg pro Tag um etwa 7,5 Schläge pro Minute. Im Allgemeinen, wie auch bei anderen β-Blockern, waren die Reaktionen bei schwarzen Probanden geringer als bei nicht-schwarzen. Es gab keine alters- oder geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Reaktion. Die dosisabhängige Blutdruckreaktion wurde von einem dosisabhängigen Anstieg der unerwünschten Wirkungen begleitet.

Bluthochdruck mit Typ-2-Diabetes mellitus

In einer Doppelblindstudie (GEMINI) wurde Carvedilol, das zu einem ACE-Hemmer oder Angiotensinrezeptorblocker hinzugefügt wurde, in einer Population mit leichtem bis mäßigem Bluthochdruck und gut eingestelltem Typ-2-Diabetes mellitus untersucht. Der mittlere HbA1c-Wert lag bei Studienbeginn bei 7,2 %. COREG wurde auf eine mittlere Dosis von 17,5 mg zweimal täglich titriert und über 5 Monate beibehalten. COREG hatte keine negative Auswirkung auf die Blutzuckerkontrolle, basierend auf HbA1c-Messungen (mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von 0,02%, 95% CI: -0,06 bis 0,10, P = NS).