Die Diskrepanz zwischen dem Schweregrad der Hypoxämie und den von den COVID-19-Patienten berichteten relativ leichten Atembeschwerden steht im Gegensatz zu den Erfahrungen von Ärzten, die normalerweise schwerkranke Patienten mit Atemversagen behandeln. Guan berichtete über Dyspnoe bei nur 18,7 % von 1099 hospitalisierten COVID-19-Patienten, trotz niedriger PaO2/FiO2-Verhältnisse, abnormaler CT-Scans (86 %) und des häufigen Bedarfs an zusätzlichem Sauerstoff (41 %). Eine glückliche oder stille Hypoxämie tritt nicht nur bei COVID-19 auf, sondern kann auch bei Patienten mit Atelektase, intrapulmonalem Shunt (z. B. arterio-venöse Fehlbildungen) oder rechts-links intrakardialem Shunt auftreten. Die Angemessenheit des Gasaustauschs wird in erster Linie durch das Gleichgewicht zwischen pulmonaler Ventilation und kapillarem Blutfluss bestimmt, das als Ventilation/Perfusion (V/Q)-Matching bezeichnet wird. In der Anfangsphase von COVID-19 tragen mehrere Mechanismen zur Entwicklung einer arteriellen Hypoxämie bei (siehe Abb. 2), ohne dass es gleichzeitig zu einem Anstieg der Atemarbeit kommt. Es kann zu einer raschen klinischen Verschlechterung kommen.
Mechanismen der Hypoxämie bei COVID-19
Veränderungen der Oxyhämoglobin-Dissoziationskurve
Die durch Pulsoximetrie gemessene Sauerstoffsättigung (SpO2) wird häufig zur Feststellung einer Hypoxämie verwendet. Die SpO2 sollte jedoch bei COVID-19 mit Vorsicht interpretiert werden. Die sigmoide Oxyhämoglobin-Dissoziationskurve scheint sich nach links zu verschieben, was auf eine induzierte respiratorische Alkalose (Rückgang des PaCO2) aufgrund von hypoxämiebedingter Tachypnoe und Hyperpnoe zurückzuführen ist. Während hypokapnischer Perioden steigt die Affinität von Hämoglobin für Sauerstoff und damit die Sauerstoffsättigung bei einem bestimmten PaO2 -Wert an, was erklärt, warum der SpO2-Wert auch bei einem sehr niedrigen PaO2-Wert gut erhalten bleiben kann. Dieser Befund ist auch bei Hypoxämie in großer Höhe zu beobachten, bei der Hypokapnie die Sauerstoff-Hämoglobin-Dissoziationskurve deutlich verschiebt und die Sauerstoffsättigung des Blutes verbessert. Die Alveolengasgleichung sagt auch voraus, dass Hyperventilation und der daraus resultierende Abfall des alveolengängigen Kohlendioxidpartialdrucks zu einem Anstieg des alveolengängigen Sauerstoffpartialdrucks und letztlich zu einem Anstieg des SpO2 führen.
Es könnte auch eine biologische Erklärung für die Linksverschiebung der Kurve bei COVID-19 geben. Liu et al. stellten Hypothesen über eine direkte virale Interaktion mit der Häm-Gruppe des Hämoglobins auf. Nach dieser Theorie steigt der Häm-Serumspiegel bei COVID-19 zusammen mit schädlichen Eisenionen (Fe3+), die Entzündungen und Zelltod (Ferroptose) verursachen. Dies führt zur Produktion großer Mengen von Serumferritin, um diese freien Eisen zu binden und so die Gewebeschäden zu verringern. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der SpO2-Wert unter Berücksichtigung des Vorliegens einer Hyperventilation (Tachypnoe, niedriger PaCO2-Wert) und, wenn möglich, des PaO2-Wertes über eine arterielle Punktion interpretiert werden sollte. Die Messung des Gradienten zwischen alveolärem und arteriellem Sauerstoff (P(A-a)O2) (150 mmHg – PaCO2/0,8 – PaO2 auf Meereshöhe) und die Verknüpfung dieses Wertes mit dem Alter und der Sauerstoffzufuhr (Alter/4 + 4 + 50 (FiO2-0,21) in mmHg) kann aufschlussreich sein. Dies kann schnell mit einer Smartphone-App durchgeführt werden. Der P(A-a)O2-Gradient wird entweder durch ein V/Q-Missverhältnis oder durch einen intrapulmonalen Shunt erhöht. Eine Hypoxämie aufgrund eines V/Q-Missverhältnisses kann leicht durch eine zusätzliche Sauerstofftherapie korrigiert werden, während pulmonale Shunts schlecht auf eine Sauerstofftherapie ansprechen.
Ursachen der Hypoxämie bei COVID-19
Intrapulmonaler Shunt
Die arterielle Hypoxämie im Frühstadium der SARS-CoV-2-Infektion wird in erster Linie durch ein V/Q-Missverhältnis und damit durch die Persistenz des pulmonal-arteriellen Blutflusses zu den nicht belüfteten Alveolen verursacht, was sich in einem deutlichen Anstieg des P(A-a)O2-Gradienten widerspiegelt. Die Infektion führt zu einem bescheidenen lokalen interstitiellen Ödem, insbesondere an der Schnittstelle zwischen Lungenstrukturen mit unterschiedlichen elastischen Eigenschaften, wo Stress und Dehnung konzentriert sind. Aufgrund des zunehmenden Lungenödems (das zu Mattigkeit und Konsolidierung in der Thoraxaufnahme führt), des Verlusts von Surfactant und des überlagerten Drucks kommt es zu einem Alveolarkollaps, und ein erheblicher Teil des Herzzeitvolumens durchströmt nicht belüftetes Lungengewebe, was zu einem intrapulmonalen Shunt führt. Wie bereits erwähnt, nimmt das Atemzugvolumen im Verlauf der Erkrankung zu, was zu einem steigenden negativen inspiratorischen intrathorakalen Druck führt. Letzterer führt in Kombination mit der entzündungsbedingten erhöhten Lungendurchlässigkeit schließlich zu einem fortschreitenden Ödem, einer Überflutung der Alveolen und einer vom Patienten selbst verursachten Lungenverletzung (P-SILI), wie sie erstmals 1938 von Barach beschrieben wurde. Im Laufe der Zeit führt das zunehmende Ödem zu einer weiteren Zunahme des Lungengewichts, einem alveolären Kollaps und einer abhängigen Atelektase, was zu einer progressiv steigenden Shuntfraktion und einer weiteren Verschlechterung der Oxygenierung führt, die durch eine Erhöhung des FiO2 nicht vollständig korrigiert werden kann.
Verlust der Lungenperfusionsregulation
Das Fortbestehen eines hohen pulmonalen Blutflusses zu den nicht belüfteten Lungenalveolen scheint durch das relative Versagen des hypoxischen pulmonalen Vasokonstriktionsmechanismus (Verengung der kleinen intrapulmonalen Arterien als Reaktion auf die alveoläre Hypoxie) während der SARS-CoV-2-Infektion verursacht zu werden, wie kürzlich von Lang et al. mit Hilfe der Dual-Energy-CT gezeigt wurde. Ob der letztgenannte Mechanismus nur durch die Freisetzung von endogenen gefäßerweiternden Prostaglandinen, Bradykinin und Zytokinen im Zusammenhang mit dem Entzündungsprozess oder auch durch andere noch nicht definierte Mechanismen ausgelöst wird, muss noch untersucht werden. Vasoplegie scheint auch einen Einfluss auf den Verlust der Lungenperfusionsregulation zu haben, der möglicherweise durch Scherstress an den Grenzflächen zwischen den Lungenstrukturen als Teil des P-SILI-Spektrums verursacht wird. Ferner trägt eine Dysregulation des Renin-Angiotensin-Systems (RAS) zur Pathophysiologie von COVID-19 bei. Das Angiotensin-konvertierende Enzym 2 (ACE2) ist der wichtigste funktionelle Rezeptor, der von SARS-CoV-2 für das Eindringen in die Zellen genutzt wird, was eine Internalisierung von ACE2 impliziert. ACE2 wandelt Angiotensin II (Ang II) in Angiotensin 1-7 (Ang 1-7) um und ist auch für den Abbau von Bradykinin wichtig. Daher führt ein verminderter ACE2-Spiegel zu einem Anstieg von Ang II, das durch Agonismus am Ang-II-Rezeptor eine pulmonale Vasokonstriktion vermittelt, während Ang 1-7 der Wirkung von Ang II entgegenwirkt. Kürzlich haben Liu et al. gezeigt, dass der Serum-Ang II-Spiegel linear mit der Viruslast und der Lungenschädigung bei COVID-19 assoziiert ist.
Intravaskuläre Mikrothromben
Die Endothelschädigung entwickelt sich zu einem zentralen Merkmal der COVID-19-Pathogenese, und das zytopathische Virus kann Lungenkapillarendothelzellen, die ACE2 exprimieren, direkt infizieren. Intravaskuläre Mikrothromben sind das Ergebnis eines Ungleichgewichts zwischen gerinnungsfördernder und fibrinolytischer Aktivität bei einer akuten Entzündung und Endothelschädigung. Die gerinnungsfördernde Aktivität könnte auf eine durch das Komplementsystem vermittelte Aktivierung der Gerinnung zurückzuführen sein, ähnlich wie bei einigen Formen der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA), oder auf eine Hemmung der Plasminogenaktivierung und Fibrinolyse durch eine erhöhte Aktivität der Plasminogenaktivator-Inhibitoren (PAI-1 und -2), die als Akutphasenproteine unter dem Einfluss von IL-6 induziert werden. Bei Patienten mit schwerer COVID-19 wird auch eine diffuse intravasale Gerinnung (DIC) beobachtet, die durch die endotheliale Freisetzung von Gewebefaktor und die Aktivierung der Gerinnungsfaktoren VII und XI vermittelt wird. Viele Patienten mit COVID-19 entwickeln erhöhte D-Dimere, die auf die Bildung von Blutgerinnseln hindeuten. Die D-Dimer-Werte bei der Aufnahme werden zur Vorhersage der Sterblichkeit im Krankenhaus bei COVID-19 herangezogen, und eine DIC tritt bei COVID-19-Patienten mit einer schlechten Prognose viel häufiger auf (71 %) als bei nur 0,6 % der Überlebenden. Die Autopsie der Lungen nach schwerer Erkrankung zeigte Fibrinablagerungen, diffuse Alveolarschäden, Gefäßwandverdickungen und häufig auftretende komplementreiche Mikrothromben, die Lungenkapillaren verschlossen, sowie größere Thromben, die zu Lungenarterienthrombosen und Embolien führten. Ein hyperkoagulabler Zustand führt zu einer weiteren Verschlechterung des V/Q-Missverhältnisses und zur Schädigung des Lungengewebes. Darüber hinaus wird die Gerinnung auch durch die Aktivierung des C-reaktiven Proteins und die daraus resultierende Komplementaktivierung sowie die hepatische Synthese von Fibrinogen als Akute-Phase-Protein bei COVID-19 moduliert.
Beeinträchtigte Diffusionskapazität
Die Diffusionskapazität der Lunge (DLCO) kann beeinträchtigt sein, obwohl reine Diffusionsdefekte selten eine Ursache für einen erhöhten P(A-a)O2-Gradienten in Ruhe sind. SARS-CoV-2 vermehrt sich in alveolären Typ-II-Zellen, wo eine große Anzahl von Viruspartikeln produziert und freigesetzt wird, gefolgt von einer durch die Immunantwort vermittelten Zerstörung der infizierten Zellen (virusbedingte Pyroptose). Der Verlust von Alveolarepithelzellen und ein gerinnungsfördernder Zustand führen dazu, dass die zerstörte Basalmembran mit Trümmern bedeckt wird, die aus Fibrin, abgestorbenen Zellen und Komplementaktivierungsprodukten bestehen und als hyaline Membranen bezeichnet werden. Bei inkrementeller Belastung und angesichts der fehlenden hypoxischen Vasokonstriktion bei COVID-19 könnte ein hyperdynamischer Lungenkreislauf den roten Blutkörperchen nicht genügend Zeit geben, ihre Sauerstoffaufnahme auszugleichen. Daher kann es bei COVID-19 zu einer Diffusionslimitierung kommen, die zu einem erhöhten P(A-a)O2-Gradienten und einer trainingsinduzierten arteriellen Hypoxämie (EIAH) führt. Kürzlich bestätigten Xiaoneng Mo et al. eine Abnahme der DLCO bei COVID-19-Patienten zum Zeitpunkt der Entlassung. Die Prävalenz der verminderten Diffusionskapazität hing mit dem Schweregrad der Erkrankung zusammen: 30,4 % bei leichter Erkrankung, 42,4 % bei Lungenentzündung und 84,2 % bei schwerer Lungenentzündung. Es sind Langzeitstudien erforderlich, um zu klären, ob diese Defizite persistieren, wie dies bei MERS beobachtet wurde, wo 37 % der MERS-Überlebenden immer noch eine Beeinträchtigung der DLCO aufwiesen.
Erhaltung der Lungenmechanik
Die in den vorangegangenen Abschnitten dargestellte Übersicht verdeutlicht weitgehend die Dissoziation zwischen dem Schweregrad der Hypoxämie bei COVID-19 und der relativ gut erhaltenen Lungenmechanik. Bei einigen Patienten mit COVID-19 treten die Gasaustauschstörungen früher auf als die Zunahme der mechanischen Belastung. In den ersten Tagen der Infektion besteht kein erhöhter Atemwegswiderstand, und es gibt vermutlich keine erhöhte anatomische oder physiologische Totraumventilation. Auch die Atemanstrengung bleibt eher gering, da die Lungencompliance bei vielen Patienten ohne vorbestehende Lungenerkrankung normal ist. Wie kürzlich von Gattinoni et al. in einer Kohorte von 16 kritisch kranken Patienten gezeigt wurde, gingen relativ normale Werte für die Compliance des Atmungssystems (50,2 ± 14,3 ml/cmH2O) mit einer dramatisch erhöhten Shuntfraktion von 0,50 ± 0,11 einher. Eine derart große Diskrepanz ist für die meisten Formen von Erkrankungen, die zu akuter Lungenschädigung und ARDS führen, höchst ungewöhnlich. Eine relativ hohe Compliance deutet auf ein gut erhaltenes Lungengasvolumen hin und erklärt zum Teil das Fehlen von Dyspnoe zu Beginn des Krankheitsverlaufs. Im Gegensatz dazu beschrieben Ziehr et al. in einer Kohorte von COVID-19-Patienten eine niedrige Compliance und ein einheitliches Bild, das der Berliner Definition für ARDS entspricht. Bemerkenswert ist, dass Patienten, die mechanisch beatmet werden, den höchsten COVID-19-Schweregrad und damit wahrscheinlich auch die geringste Compliance des Atmungssystems aufweisen. Die Dyspnoe selbst könnte die mechanische Beatmung ausgelöst haben, und die Dyspnoe könnte ein Surrogatmarker für eine geringe Compliance bei COVID-19 sein. Das Verständnis der Atmungsmechanik bei COVID-19 wird sich mit weiteren Forschungsergebnissen weiterentwickeln.
Rasche Verschlechterung
Hypoxämie-bedingte Tachypnoe, Hyperpnoe und veränderte Oxygenierung sagen eine klinische Verschlechterung voraus, die entweder durch den Schweregrad der Krankheit und/oder die Wirtsreaktion und/oder eine suboptimale Behandlung verursacht wird. Mit dem Fortschreiten der Erkrankung lassen sich die stärker verdichteten Lufträume bei höheren transpulmonalen Drücken nicht mehr so leicht aufblasen. Der Volumenverlust ist bei höheren Lungenvolumina proportional größer. Dieser Volumenverlust verringert die Gesamtcompliance der Lunge und erhöht die Atemarbeit. Es gibt auch Hinweise darauf, dass die dynamische Compliance der verbleibenden belüfteten Lunge bei SARS-CoV-2-Pneumonie (wie bei Pneumokokken-Pneumonie) höchstwahrscheinlich durch eine Verringerung der Surfactant-Aktivität verringert wird, was die Atemarbeit weiter erhöht. Der physiologische Totraum vergrößert sich auch aufgrund des verringerten Blutflusses, der durch intravaskuläre Thromben verursacht wird. Wichtig ist, dass die Angst, die COVID-19-Patienten empfinden, auch die kortikale Rückmeldung an die Atemzentren beeinträchtigt. Mit dem Fortschreiten der Krankheit wird daher die Dyspnoe immer deutlicher.