Die Schranke durchbrechen

Wenn man Medikamentenmoleküle ins Gehirn bringen will, muss man die defensive Blut-Hirn-Schranke überwinden. Anthony King untersucht, wie Chemiker in die Festung des Gehirns eindringen

Alltägliche Aktivitäten wie Sport oder Essen können unsere Blutzusammensetzung ziemlich dramatisch verändern. Der Kaliumgehalt des Blutes kann zum Beispiel ansteigen, und auch der Gehalt an Lipiden und Aminosäuren kann sich erheblich verändern. Sogar für die Nervenzellen giftige Stoffwechselprodukte können in den Blutkreislauf gelangen.

Die Blut-Hirn-Schranke verhindert glücklicherweise, dass Treibgut aus dem Blut in unser Gehirn gelangt. Das ist wichtig, denn die Signalübertragung der Neuronen im Gehirn beruht auf elektrischen Signalen und feinen chemischen Signalen, die eine genau regulierte Mikroumgebung erfordern, und diese kann leicht durch Moleküle gestört werden, die aus dem Blut eindringen.

‚Man will nicht, dass das Kommunikationszentrum durch Dinge gestört wird, die im Magen, im Darm oder in einem anderen Bereich des Körpers passieren können. Es soll stabil sein und perfekt funktionieren, egal ob man schläft oder von einem Tiger gejagt wird“, erklärt Lester Drewes von der University of Minnesota in Duluth, USA. Die Blut-Hirn-Schranke (BHS) besteht aus den Endothelzellen, die die Blutgefäße im Gehirn auskleiden. Diese Festungszellen sind sehr fest miteinander verklebt, und im Gegensatz zu anderen Organen und Geweben gibt es zwischen ihnen keine Spalten, durch die Blutstoffe in das Hirngewebe eindringen könnten.

Dieser Schutz ist eine echte Herausforderung für die Behandlung von Hirntumoren und anderen neurologischen Erkrankungen. Medikamente, die von der BHS als fremde Moleküle behandelt werden, können sie nicht passieren. Tatsächlich zeigen über 95 Prozent der Medikamente keine nützliche Aktivität im Gehirn, und viele durchdringen die BHS nur schlecht. Ein großer Teil der großmolekularen Medikamente kann die BHS nicht passieren, was alle Produkte der Biotechnologie einschließt: rekombinante Proteine, monoklonale Antikörper und RNA-Interferenz-Medikamente.

William Pardridge, Direktor des Blood-Brain Barrier Research Laboratory an der Universität von Kalifornien in Los Angeles, USA, ist der Ansicht, dass die Entwicklung von Arzneimitteln für die Alzheimer-Krankheit und andere Hirnerkrankungen darunter gelitten hat, dass man sich auf die Entdeckung von Medikamenten für das zentrale Nervensystem konzentriert hat, während man die Verabreichung von Medikamenten vernachlässigt hat. Er sagt, dass kein großes pharmazeutisches Unternehmen in der Welt heute ein Programm hat, das auf die BHS abzielt.

Schlüpfrige Kunden

Eine frühe Strategie zur Überwindung der Schranke bestand darin, Medikamente fettlöslicher zu machen; dies ermöglichte es ihnen, in die lipidliebenden Endothelzellen im Gehirn einzudringen. Die meisten Missbrauchsdrogen wie Alkohol, Kokain und Heroin sind lipophil. Es gibt jedoch einen Nachteil: „Wenn man etwas lipophil macht, dringt es in jedes Organ und jede Zelle des Körpers ein, so dass man große Mengen verwenden muss. Wenn es eine schlechte Nebenwirkung auf ein anderes Organ oder Gewebe haben kann, wird diese auftreten“, sagt Drewes.

Einige kleine Medikamente – wie L-DOPA, das zur Behandlung von Parkinson eingesetzt wird – können über natürliche ‚Nährstofftransportsysteme‘ transportiert werden, aber bei diesem Ansatz ist es schwierig, die richtige Dosierung zu finden, da die Transporter der Patienten unterschiedlich effizient sind. Außerdem können fettlösliche Medikamente zwar in die Endothelzellmembran des Gehirns gelangen, werden aber von den Efflux-Transportern ebenso schnell wieder ausgeschieden.

‚Die Biologie ist wirklich gegen die Verabreichung von Medikamenten an das Gehirn, daher sind clevere Strategien erforderlich‘, sagt Joan Abbott, eine Neurowissenschaftlerin am King’s College London, UK. In der Vergangenheit haben es sich die großen Arzneimittelhersteller einfach gemacht, indem sie sich an kleine Moleküle hielten, die die richtige Chemie hatten und die Efflux-Transporter umgingen. Eine wichtige neuere Erkenntnis ist, dass eine höhere Lipidlöslichkeit nicht unbedingt besser ist; für die meisten Arzneimittel ist die ‚freie, ungebundene‘ Konzentration im Gehirn wichtig, während lipophile Arzneimittel dazu neigen, an anderen Strukturen im Gehirn, einschließlich Lipidmembranen, zu haften. Die Arzneimittelchemiker in den Unternehmen berücksichtigen dies jetzt“, fügt Abbott hinzu.

Die Unternehmen haben jedoch erkannt, dass sie viel intelligentere Medikamente brauchen, um sie spezifischer und mit weniger Nebenwirkungen zu machen. Deshalb versuchen sie, neuartige Chemikalien, neuartige Verabreichungsvehikel und sogar Techniken zu erforschen, um die BHS kurz zu öffnen und dann wieder zu schließen, nachdem ein Medikament hineingelangt ist“, sagt Abbott.

Vorübergehende Portale

Tumore, die im Gehirn entstehen, gehören zu den aggressivsten und tödlichsten Krebsarten, doch die Behandlungsmöglichkeiten sind durch die BHS begrenzt. Im vergangenen Sommer berichteten taiwanesische Forscher, dass es ihnen gelungen ist, die Barriere mit fokussiertem Ultraschall zu durchbrechen (siehe Chemistry World, September 2010, S. 24). Unter der Leitung von Kuo-Chen Wei von der Chang Gung Universität injizierte die Gruppe Ratten magnetische Nanopartikel, die mit einem Chemotherapeutikum beschichtet waren. Sie nutzten Ultraschall, um einen kleinen Bereich der BHS zu öffnen, und ein Magnetfeld, um die Partikel an eine bestimmte Stelle im Gehirn zu leiten.1

Ultraschall könnte auch bei Krankheiten wie Alzheimer und Parkinson helfen, sagt Kullervo Hynynen von der University of Toronto Medical School, Kanada, der ähnliche Arbeiten mit Ultraschall und Mikroblasen durchgeführt hat. Der genaue physikalische und biologische Mechanismus des Ultraschalls ist nicht bekannt, betont er. Wir wissen, dass sich die Blasen mit der Ultraschallwelle ausdehnen und zusammenziehen, und einige schnelle Mikroskopieexperimente haben gezeigt, dass sich die kleinen Blutgefäße – zumindest in vitro – mit der Blase ausdehnen und zusammenziehen. Daher werden die Endothelzellen gedehnt.‘

Die Elektronenmikroskopie hat diese Idee der physischen Dehnung der Barrierezellen unterstützt, obwohl auch ein gewisser aktiver Vakuolentransport durch die Endothelzellen induziert wird, bemerkt Hynynen. Das potenzielle Risiko bei allen Methoden zur Unterbrechung der BHS besteht darin, dass man unvorsichtig wird. Während der Unterbrechung können Moleküle in das Gehirn eindringen, aber dieses Risiko ist gering, da nur ein bestimmter Bereich des Gehirns freigelegt wird. Die Schwierigkeiten bei der Anwendung von Ultraschall liegen in der mangelnden Kenntnis des Wirkungsmechanismus sowie in Faktoren, die die Sicherheit, die Wirksamkeit und den Zeitrahmen (z. B. wie lange die Schranke geöffnet ist) betreffen.

Eine andere Methode zur Unterbrechung der Blut-Hirn-Schranke ist die Injektion einer hyperosmotischen Lösung (die eine höhere Konzentration gelöster Stoffe aufweist als die umgebenden Zellen) in die Halsschlagadern, um die BHS eine Zeit lang zu öffnen. Diese Methode wird seit einigen Jahren von Edward Neuwelt von der Oregon Health and Science University in Portland, USA, propagiert. Die durch die Blutgefäße fließende Flüssigkeit ist hyperosmotisch und entzieht den Endothelzellen Wasser, so dass sie schrumpfen“, erklärt Drewes. Dadurch reißen die engen Verbindungen auseinander und es bilden sich Lücken und Zwischenräume. Wenn man ein Antitumormedikament in den Blutkreislauf gibt, kann es ins Gehirn und in den Tumor diffundieren. Die Zellen schwellen allmählich wieder auf ihre normale Größe an, so dass die Wirkung nur vorübergehend ist.

Krebserkrankungen, die sich im Gehirn entwickeln, sind zwar relativ selten, aber zehnmal so viele Menschen entwickeln Hirntumore aus Krebserkrankungen, die an anderen Stellen des Körpers entstehen. Die BHS behindert moderne Krebstherapien, die an anderen Stellen im Körper wirken. US-Forscher haben jedoch vor kurzem mit Hilfe von Medikamenten zur Behandlung von Erektionsstörungen einen neuen Ansatz gefunden. Julia Ljubimova vom Cedars-Sinai Medical Centre in Los Angeles und ihre Kollegen fanden heraus, dass Viagra (Sildenafil) und

Levitra (Vardenafil), die ein Enzym namens Phosphodiesterase 5 (PDE5) hemmen, die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke erhöhen. Anhand eines Mausmodells zeigten sie, dass diese Medikamente die Menge an Herceptin, einem großen monoklonalen Antikörper, der zur Behandlung von Lungen- und Brustkrebs eingesetzt wird, erhöhen können, indem sie die Blut-Hirn-Schranke passieren und seine Anti-Tumor-Wirkung im Gehirn verstärken.2

Schwänzchen auf der Blut-Hirn-Schranke

Beverly Davidson, Neurologin an der Universität von Iowa, USA, hat nach einer Therapie für Kinder gesucht, die an der lysosomalen Speicherkrankheit leiden, die durch das Fehlen eines bestimmten Enzyms im Gehirn verursacht wird. Wir wissen, dass wir das Enzym nicht einfach ins Blut geben können, damit es ins Gehirn gelangt, also versuchen wir, Methoden zu entwickeln, um dieses Problem zu überwinden“, erklärt sie. Ihre Gruppe hat Endothelzellen der Barriere genommen und sie so verändert, dass sie das fehlende Enzym produzieren und in das Gehirn selbst absondern.3 „Im Grunde genommen machen wir die BHS zu unserem Freund und nicht zu unserem Feind.

Die rekombinante DNA, die das Enzym produziert, wurde mit Hilfe eines viralen Vektors in die Endothelzellen eingebracht, den die Forscher so modifiziert hatten, dass er die kranken Hirnendothelien ansteuerte. Davidson hofft, dass das neue genetische Material über viele Jahre in den Endothelzellen verbleibt. Wir haben keine Anzeichen dafür, dass sich diese Zellen überhaupt teilen, zumindest bei Nagetieren“, erklärt sie, so dass eine einzige Gentherapie jahrzehntelang anhalten könnte. Durch die Behandlung wurde die Enzymaktivität im gesamten Gehirn eines Mausmodells wiederhergestellt; der nächste Schritt ist der Übergang zu einem großen Tiermodell der Krankheit.

Das kanadische Unternehmen AngioChem hat eine andere Methode entwickelt, um Therapien durch die Barriere zu schleusen, indem es sich seine eigenen Transportrezeptoren zunutze macht. Diese Rezeptoren, wie das lipoprotein receptor related protein (LRP-1), lassen normalerweise lebenswichtige Substanzen wie Glukose, Insulin und Wachstumshormone ins Gehirn gelangen. Es scheint der erste Erfolg zu sein, etwas zu verabreichen, das einen Tumor angreift“, sagt Drewes. Man ist sehr gespannt darauf und versucht, es zu einem allgemeineren System für die Verabreichung von Medikamenten zu entwickeln.

Transportvehikel und trojanische Pferde

Ein weiterer Bereich, in dem ein echtes Wachstum zu verzeichnen ist, sind künstliche Konstrukte oder konstruierte Transportvehikel, sagt Abbott: „In den nächsten 10 Jahren rechne ich mit vielen davon. Nanopartikel und verschiedene Polymere können so konstruiert werden, dass sie die richtigen Eigenschaften haben, um Medikamente zu binden, aber auch um Rezeptoren auf den Endothelzellen des Gehirns zu erkennen, so dass sie über die Barriere transportiert werden. Ein Vorteil von Polymeren ist, dass man sie chemisch abstimmen kann, bemerkt Martin Garnett vom Children’s Brain Tumour Research Centre an der Universität von Nottingham, Großbritannien, der mit der Arbeit an Polymer-Nanopartikeln begonnen hat.

Ljubimova glaubt, dass die Nanomedizin einen großen Sprung nach vorn in der Krebsbehandlung bringen und die Lebensqualität der Patienten verbessern wird, indem sie die Toxizität der Behandlungen verringert. Es gibt viele Dinge, die in klinischen Versuchen getestet werden und große Fortschritte „in fünf bis zehn Jahren“ versprechen“, sagt sie. Abbott mahnt jedoch zur Vorsicht bei solchen Medikamenten. Die Schwierigkeit ist dieselbe wie bei den Transportern in der BHS. Es ist ziemlich schwierig zu berechnen, wie viel eines Medikaments über die Transporter ins Gehirn gelangt. Die meisten Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Menge, die das richtige Ziel erreicht, recht gering ist, so dass man sich für wirklich aktive Wirkstoffe entscheiden muss.

Die Methode des trojanischen Pferdes, bei der therapeutische Wirkstoffe an Moleküle gekoppelt werden, die normalerweise die Schranke passieren, wird von Pardridge propagiert. Er hat den glial-derived neurotrophic factor (GDNF) als molekulares trojanisches Pferd umgestaltet. GDNF ist ein starkes Neurotrophin, das geschädigte Nerven in Tiermodellen der Parkinson-Krankheit wiederbeleben kann; es ist auch eine potenzielle Therapie für Schlaganfall und Drogenabhängigkeit, aber es passiert die BHS nicht.

Mit Hilfe von implantierten Medikamentenreservoirs und ventrikulären Kathetern – beides invasive Verfahren – entdeckten die Forscher, dass das von ihnen verabreichte GDNF zwar biologisch aktiv war, aber keine klinische Wirksamkeit aufwies. Das Problem lag in der Verteilung; die Katheter mussten sehr präzise platziert werden, was nicht in allen klinischen Studien gelang. Pardridges Trojaner ist ein monoklonaler Antikörper gegen den menschlichen Insulinrezeptor, der GDNF durch die BHS transportieren kann.4 In Versuchen mit Rhesusaffen hat er keine unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Verabreichung großer Dosen des Antikörper-GDNF-Fusionsproteins festgestellt.

Abbott vermutet, dass ein Grund für die langsamen Fortschritte bei der Verabreichung von Medikamenten über die BHS die mangelnde Finanzierung und das fehlende Interesse der Industrie ist. Sie erklärt, dass sich die Pharmaindustrie weitgehend aus den Aspekten der Gehirnchemie und der Verabreichung von Medikamenten zurückgezogen hat, weil sie viel Geld in Programme gesteckt hat, die sich als nicht produktiv erwiesen haben. Sie sind jetzt vorsichtiger, pessimistischer oder konzentrieren sich auf Bereiche mit größeren Erfolgsaussichten. Einige Unternehmen fühlen sich vielleicht sogar nicht in der Lage, Hirntargets zu verfolgen, bei denen die BBB eine Herausforderung darstellt. Ihre komplexe Chemie erschwert die Vorhersagbarkeit.

Es gibt jedoch auch positive Anzeichen. In-vitro-Zellkulturmodelle der Schranke, die für Tests zur Durchlässigkeit von Medikamenten benötigt werden, sind in den letzten Jahren verbessert worden. Bildgebende Verfahren wie die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und die Magnetresonanztomographie (MRT) helfen zu zeigen, wie sich die BHS verhält und welche Medikamente in ausreichender Konzentration an die richtigen Ziele gelangen.

Dies ist von entscheidender Bedeutung, da die Forscher inzwischen erkannt haben, dass die Barriere keine statische Verteidigungsstruktur ist. Sie ist eine aktive, regulierte und regulierende Schnittstelle, die sich zum Beispiel nach einem Schlaganfall an und um den Ort der Verletzung verändert. Laut Neuwelt sind Hirntumore, Epilepsie, Alzheimer und Parkinson alle mit „Störungen der normalen BHS verbunden, die zu ihrer Pathologie beitragen. „5

Informationen über den Zustand der Schranke bei einem bestimmten Patienten können notwendig sein, um geeignete Therapien zu entwickeln und zu verfeinern. Zunehmend wird erkannt, dass man zum Beispiel bei posttraumatischen Stressverletzungen wissen muss, wie sich die Barriere verhält, um die Behandlung anzupassen, sagt Abbott. Möglicherweise müssen Sie die Behandlung über einen Zeitraum von Monaten oder Wochen anpassen.

Garnett sagt, dass sich die Pharmaunternehmen bisher eher auf kleine Wirkstoffmoleküle als auf Systeme zur Verabreichung von Medikamenten konzentriert haben, aber er glaubt, dass sich dies jetzt ändert. Darüber hinaus gibt es eine aktive Forschungsgemeinschaft an Universitäten und Forschungsinstituten, die sich mit Ultraschall, trojanischen Fusionsproteinen, Polymerkonstrukten und anderen Mitteln befasst, um die Barriere zu überwinden und die Therapie dorthin zu bringen, wo sie benötigt wird.

Abbott schließt mit einer optimistischen Einschätzung der BHS und der Bemühungen, diese Barriere für Therapien zu überwinden: ‚In den letzten fünf Jahren hat es viele Fortschritte gegeben. Wir sehen alle möglichen Dinge, die jetzt möglich sind – was das grundlegende Verständnis angeht, sieht es also wirklich gut aus. Wahrscheinlich stimmt es aber, dass ein Großteil der Innovation von kleinen Unternehmen ausgeht; einige von ihnen gehen Partnerschaften mit größeren Unternehmen ein oder wurden von diesen übernommen. Die traditionelle Großpharmazie ist immer noch recht zurückhaltend, wenn es darum geht, neue Wege zu beschreiten, um Dinge ins Gehirn zu bringen, aber das ändert sich gerade.

Anthony King ist freiberuflicher Wissenschaftsjournalist mit Sitz in Dublin, Irland