EMBL – European Molecular Biology Laboratory

Häufig gestellte Fragen zum Pan-Cancer Projekt

• Was ist das Pan-Cancer Projekt?
• Was waren die Ziele des Pan-Cancer Projekts?
• Warum war das Pan-Cancer Projekt notwendig?
• Welche Institutionen waren federführend?
• Welche Krebsarten wurden untersucht?
• Welche technischen Schwierigkeiten gab es bei der Analyse der Daten?
• Woher kamen die Daten?
• Welches ist das wichtigste Ergebnis des Pan-Cancer-Projekts?
• Was hat das Pan-Cancer-Projekt sonst noch ergeben?
• Wie werden die Ergebnisse der Krebsforschung helfen?
• Wie wird das Pan-Cancer-Projekt Krebspatienten helfen?
• Was sind die nächsten Schritte?

Was ist das Pan-Cancer-Projekt?

Das ICGC/TCGA-Projekt Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes, auch bekannt als Pan-Cancer-Projekt, ist eine internationale Zusammenarbeit mit dem Ziel, gemeinsame Mutationsmuster in mehr als 2600 ganzen Krebsgenomen des International Cancer Genome Consortium (ICGC) und des The Cancer Genome Atlas (TCGA) zu identifizieren. Es baut auf den früheren Arbeiten dieser Initiativen auf, die sich in erster Linie auf die Regionen des Genoms konzentrierten, die für Proteine kodieren.

Was waren die Ziele des Pan-Cancer-Projekts?

Das Ziel des Pan-Krebs-Projekts ist es, die genomischen Veränderungen bei vielen Krebsarten weltweit zu verstehen, um die weitere Erforschung der Ursachen, Vorbeugung, Diagnose und Behandlung von Krebserkrankungen zu ermöglichen.

DNA-Veränderungen können vererbt werden (so genannte Keimbahnvariationen) oder während des Lebens auftreten (somatische Variationen). Das Pan-Cancer-Projekt untersuchte beide Arten von Variationen in der DNA von Krebszellen. Die Wissenschaftler untersuchten regulatorische Stellen (Regionen des Genoms, die die Aktivität anderer Gene beeinflussen), nicht-kodierende RNA (Moleküle, die Funktionen wie die Regulierung der Genexpression haben können) und groß angelegte strukturelle Veränderungen im Genom.

Warum wurde das Pan-Cancer-Projekt benötigt?

Das Pan-Cancer-Projekt ist die bisher größte und umfassendste Analyse von Krebsgenomen. Um die komplexen Veränderungen im Genom, die zur Entstehung von Krebs führen können, zu verstehen, wurde eine riesige Datenmenge benötigt. Dies konnte nur durch Zusammenarbeit und gemeinsame Nutzung von Daten erreicht werden. Im Rahmen des Projekts wurden fast alle Krebsgenome der Welt analysiert, die zu Beginn des Projekts öffentlich zugänglich waren.

Welche Institutionen waren federführend?

Das Pan-Cancer-Projekt war eine Zusammenarbeit von mehr als 1300 Wissenschaftlern und Klinikern aus 37 Ländern und mehr als 70 Institutionen. Dem wissenschaftlichen Lenkungsausschuss gehörten Vertreter der fünf führenden Einrichtungen an: des Europäischen Labors für Molekularbiologie, des Ontario Institute for Cancer Research, des Broad Institute des MIT und Harvard, des Wellcome Sanger Institute und der University of California, Santa Cruz.

Welche Krebsarten wurden untersucht?

Das Pan-Cancer-Projekt untersuchte 38 verschiedene Tumorarten von mehr als 2658 Spendern. Die Studie umfasste:

• Krebs des zentralen Nervensystems (ZNS) (Glioblastom, Medulloblastom, Oligodendrogliom, pilozytisches Astrozytom, und malignes Melanom)

• Hautkrebs

• Gallekrebs

• Blasenkrebs

• Kolorektales Karzinom

• Ösophaguskarzinom

• Leberkrebs

• Lungenkrebs (hepatozelluläres Karzinom, kombiniertes hepatozelluläres Karzinom/Cholangiokarzinom, fibrolamelläres hepatozelluläres Karzinom, Adenokarzinom, Adenokarzinom in situ, muzinöses Adenokarzinom, Plattenepithelkarzinom; Basaloides Plattenepithelkarzinom

• Bauchspeicheldrüsenkrebs (Adenokarzinom, Azinuszellkarzinom, muzinöses Adenokarzinom, adenosquamöser Krebs, neuroendokrines Karzinom)

• Prostatakrebs

• Magenkrebs

• Schilddrüsenkrebs

• Knochenkrebs (Osteoblastom, Osteofibröse Dysplasie, Chondroblastom, chrondromyxoides Fibrom, Adamantinom, Chordom, Osteosarkom, Leiomyosarkom, Liposarkom)

• Gebärmutterhalskrebs (Adenokarzinom, Plattenepithelkarzinom)

• Kopf-/Halskrebs

• Nierenkrebs (Adenokarzinom, chromophober Typ; Adenokarzinom, klarzelliger Typ; Adenokarzinom, papillärer Typ)

• Lymphdrüsenkrebs (Burkitt, diffuse große B-Zellen, follikulär, Marginalzone, Posttransplantation, chronische lymphatische Leukämie)

• Myeloischer Krebs (akute myeloische Leukämie, chronische myelomonozytäre Leukämie, myelodysplastisches Syndrom mit Ringsideroblasten, essentielle Thrombozythämie, Polycythaemia vera, Myelofibrose)

• Eierstockkrebs

• Gebärmutterkrebs

• Brustkrebs (infiltrierendes Ductuskarzinom, medulläres Karzinom, muzinöses Adenokarzinom, duktales mikropapilläres Karzinom, lobuläres Karzinom)

Welche technischen Schwierigkeiten gab es bei der Analyse der Daten?

Der Gesamtdatensatz von mehr als 5000 Genomen von 2658 Spendern (zwei Proben pro Spender: eine von Krebs, eine von einer gesunden Zelle) erzeugte 800 Terabytes an Daten. Die Berechnungen wurden in der Cloud oder auf von verschiedenen Institutionen bereitgestellten Hochleistungscomputern durchgeführt. Die Datensätze wurden dann kombiniert, um spezifische Forschungsstudien mit den kombinierten Daten zu ermöglichen.

Woher stammen die Daten?

Alle im Pan-Cancer-Projekt verwendeten Genome waren zuvor für andere Projekte gesammelt worden. Die Forscher verarbeiteten die Ganzgenomdaten von 2658 Spendern aus 48 Krebsprojekten in aller Welt.

Was ist das wichtigste Ergebnis des Pan-Cancer-Projekts?

Das Pan-Cancer-Projekt untersuchte die Art und die Folgen von DNA-Variationen bei Krebs, und zwar im gesamten Genom, sowohl in proteinkodierenden Genen als auch in Bereichen der DNA, die nicht für Proteine kodieren. Damit ist das Pan-Cancer-Projekt die bisher umfassendste Analyse der nicht kodierenden Bereiche von Krebsgenomen.

Die wichtigste Erkenntnis ist, dass das Krebsgenom endlich und bekannt, aber enorm kompliziert ist. Durch die Kombination der Sequenzierung des gesamten Krebsgenoms mit einer Reihe von Analysewerkzeugen ist es möglich, jede genetische Veränderung, die bei einer Krebserkrankung gefunden wird, zu charakterisieren. Dazu gehören alle Prozesse, die zu diesen Veränderungen geführt haben, alle biologischen Wege, die von den Veränderungen betroffen sind, die Arten von Zellen, die ursprünglich transformiert wurden, und sogar die Reihenfolge von Schlüsselereignissen während der Lebensgeschichte eines Krebses.

Was hat das Pan-Cancer-Projekt sonst noch ergeben?

Die erste Welle von Ergebnissen wurde in mehr als 20 wissenschaftlichen Publikationen in Nature und den angeschlossenen Zeitschriften veröffentlicht. Zu den wissenschaftlichen Höhepunkten gehören:

• Wissenschaftler des EMBL stellen ein Tool für die groß angelegte Analyse von Genomdaten mit Cloud Computing vor.

• EMBL-Gruppenleiter Jan Korbel spricht über die Herausforderungen bei der Arbeit mit Datensätzen über Ländergrenzen hinweg. Mehr hier.

• Forscher, darunter auch Wissenschaftler des EMBL-EBI, haben den größten und umfassendsten Katalog krebsspezifischer RNA-Veränderungen erstellt, der neue Einblicke in das Krebsgenom ermöglicht. Mehr hier.

• Die Analyse der gesamten Krebsgenome lieferte wichtige Erkenntnisse über die genetischen Triebkräfte von Krebs. Mehr hier.

• Wissenschaftler haben entdeckt, dass die massiven genomischen Umlagerungen, die bei dem als Chromothripsis bekannten Prozess auftreten, bei Krebserkrankungen weitaus häufiger vorkommen als bisher angenommen. Chromothripsis (oder „Chromosomenzertrümmerung“) ist ein Mutationsprozess, bei dem große Abschnitte eines Chromosoms in einem einzigen katastrophalen Ereignis große genomische Umlagerungen erfahren. Zu verstehen, wie diese Veränderungen die Entwicklung des Krebsgenoms vorantreiben und welche molekularen Mechanismen an ihrer Entstehung beteiligt sind, ist ein wichtiger Schritt zum Verständnis der Entwicklung des Krebsgenoms. Mehr hier.

• Bei der Analyse des Tumorverlaufs stellten die Wissenschaftler fest, dass viele Krebsarten ein typisches, vorhersehbares Ergebnis in ihren frühen Mutationsmustern aufweisen. Sie fanden auch heraus, dass Mutationen, die das Fortschreiten des Krebses vorantreiben, Jahre oder sogar Jahrzehnte vor der Diagnose auftreten. Mehr dazu hier.

Wie werden die Ergebnisse der Krebsforschung helfen?

Das Pan-Cancer-Projekt hat eine enorme Ressource für die wissenschaftliche Gemeinschaft geschaffen; eine Ressource, die die laufende Entwicklung von Analysemethoden untermauern, ein Testfeld für neue Ideen über die Krebsentwicklung bieten und als Benchmark für den Vergleich künftiger Sequenzierungsstudien dienen wird.

Die Pan-Cancer-Daten stehen der gesamten Forschungsgemeinschaft zur Verfügung und werden dazu beitragen, weitere Entdeckungen zu beschleunigen. Im Laufe der Zeit werden diese Entdeckungen zu einer verbesserten Diagnose, Verwaltung und Behandlung von Krebs führen.

Die im Rahmen des Projekts erstellte Suite von Analysetools wurde für die wissenschaftliche und klinische Gemeinschaft freigegeben und kann frei verwendet und weiterentwickelt werden – dies ist wichtig, da die Datenanalyse ein Haupthindernis für einen verbesserten Zugang zur Sequenzierung von Krebsgenomen war. Die Rohdaten der Sequenzierung und die nachgelagerten Analysen sind ebenfalls für die Gemeinschaft zugänglich, wobei die Privatsphäre der Teilnehmer durch geeignete Kontrollen geschützt wird.

Wie wird das Pan-Cancer-Projekt Krebspatienten helfen?

Die Ergebnisse des Pan-Cancer-Projekts werden in Zukunft eine stärker personalisierte Medizin ermöglichen, sobald die klinische Ganzgenomsequenzierung der Krebserkrankung eines Patienten in größerem Umfang eingesetzt wird. Dazu gehören eine genaue Diagnose des Tumortyps, eine bessere Vorhersage des klinischen Ergebnisses und die Möglichkeit, die optimale Behandlung für den Patienten zu wählen.

Die Pan-Cancer-Forscher haben eine Methode entwickelt, um herauszufinden, woher der Krebs kommt (die „Ursprungszelle“), und zwar bei Patienten, bei denen dies mit den Standarddiagnoseverfahren nicht festgestellt werden konnte. Dies könnte sich in Zukunft auf die Diagnose und Behandlung von Krebs auswirken.

Dank der Studie können die Forscher nun Mutationen im Genom identifizieren, die Jahre oder manchmal sogar Jahrzehnte vor dem Auftreten eines Tumors aufgetreten sind, was es den Wissenschaftlern ermöglicht, das Alter von Tumoren und die wichtigsten genomischen Stadien, die sie durchlaufen, zu bestimmen. Auf diese Weise können die frühesten Veränderungen in der Entwicklung vieler Krebsarten bestimmt werden, was die Entwicklung neuer Strategien für die Diagnose oder das Eingreifen bei Tumoren in früheren Stadien ermöglicht. Wir sind noch nicht so weit, aber das ist das Ziel.

Bislang hatten sich die Wissenschaftler hauptsächlich mit dem Teil des Krebsgenoms befasst, der für Proteine kodiert, so dass 99 % des Genoms unerforscht blieben. Das Pan-Cancer-Projekt hat die Lücken in unserem Wissen über die Ursachen von Krebs geschlossen. Mindestens eine ursächliche genetische Veränderung wurde bei mehr als 95 % aller Krebsarten in der Studie gefunden, und bei vielen einzelnen Tumoren wurden 5-10 oder mehr ursächliche Mutationen identifiziert. Diese Informationen werden uns helfen, bessere Diagnosemethoden zu finden, da die ursächlichen Mutationen bestimmen, welche Art von Tumor entsteht. Sie können auch nützliche Angriffspunkte für künftige Therapien darstellen. Ein wichtiges Ziel der Forscher ist es, für jeden Patienten alle spezifischen Mutationen zu identifizieren, die für seine Krebserkrankung verantwortlich sind.

Im Rahmen des Projekts haben die Forscher viele neue Prozesse beschrieben, die Mutationen in Krebsgenomen erzeugen. Diese Prozesse hinterlassen charakteristische „Mutationssignaturen“ im Genom, und diese Signaturen können Hinweise darauf geben, was den Krebs verursacht haben könnte. So können z. B. Belastungen durch den Lebensstil wie Zigarettenrauchen oder Sonnenbaden Mutationsmuster hervorrufen, die sehr ausgeprägt sind; ebenso können vererbte Krebserkrankungen zu ausgeprägten Signaturen führen. Diese Signaturen können aus dem Krebsgenom eines Patienten ausgelesen und mit dem Katalog der in diesem Projekt identifizierten Signaturen verglichen werden.

Weitere Einblicke in die Krebsbiologie sollen mit Hilfe der Pan-Cancer-Daten und der entsprechenden Software-Tools gewonnen werden, die der weltweiten Krebsforschungsgemeinschaft zur Verfügung gestellt wurden.