Belastung durch Krankheiten
Kardiovaskuläre Erkrankungen und Krebs sind die häufigsten Todesursachen bei Erwachsenen in den USA. Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich Herzinfarkt und Schlaganfall, sind für 30 % aller Todesfälle in den Vereinigten Staaten verantwortlich.1 Bei mehr als 26 Millionen Erwachsenen wurde eine Herzerkrankung diagnostiziert, und sie leben damit. Fast 8 Millionen Erwachsene haben bereits einen Herzinfarkt und 6 Millionen einen Schlaganfall erlitten. Die Kosten für die Versorgung von Menschen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen wurden 2010 auf 315 Milliarden Dollar geschätzt.2
Krebs ist für einen von vier Todesfällen in den Vereinigten Staaten verantwortlich. Darmkrebs ist die dritthäufigste Krebsart in den Vereinigten Staaten. Im Jahr 2014 gab es schätzungsweise 137.000 neue Fälle und 50.000 Todesfälle aufgrund von Darmkrebs.3
Umfang der Überprüfung
Die USPSTF gab drei systematische Übersichten und ein Entscheidungsanalysemodell in Auftrag, um ihre Empfehlung zur Verwendung von Aspirin zur Vorbeugung von CVD und Krebs zu entwickeln. Die systematische Übersichtsarbeit über die Verwendung von Aspirin zur Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist eine Aktualisierung der USPSTF-Übersichtsarbeit von 2009.2, 14 Die systematische Übersichtsarbeit über die Verwendung von Aspirin zur Vorbeugung von Darmkrebs ist eine Aktualisierung der USPSTF-Übersichtsarbeit von 2007.6, 7 Die systematische Übersichtsarbeit über die Verwendung von Aspirin zur Vorbeugung von anderen Krebsarten als Darmkrebs ist neu.4, 7 In allen drei systematischen Übersichten wurde eine Überprüfung der potenziellen Schäden vorgenommen.4, 5 Die primär interessierenden Studien für alle Übersichten konzentrierten sich auf die Primärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Die Ergebnisse der drei koordinierten systematischen Übersichten waren ein wesentlicher Bestandteil bei der Festlegung der Parameter und Annahmen, die in dem Entscheidungsanalysemodell verwendet wurden, das zur Schätzung des Nettonutzens für die Empfehlung herangezogen wurde.8, 12
Effektivität von Risikobewertung und präventiver Medikation
Die USPSTF verwendete einen Rechner, der aus den ACC/AHA-Kohortengleichungen von 2013 abgeleitet wurde, um CVD-Risikoschwellen zu schätzen.3 Die USPSTF entschied sich für dieses Instrument, weil es einen breiteren Fokus auf CVD-Ergebnisse hat (und sowohl zerebrovaskuläre als auch kardiovaskuläre Ergebnisse kombiniert), weil es extern in verschiedenen US-Populationen validiert wurde und weil es in Studien eine angemessene Leistung gezeigt hat. Der Rechner prognostiziert das 10-Jahres-Risiko für ein erstes schweres atherosklerotisches CVD-Ereignis, definiert als nicht tödlicher Herzinfarkt, KHK-Tod und tödlicher oder nicht tödlicher Schlaganfall. Er wurde von Teilnehmern an 4 gemeindebasierten Kohortenstudien abgeleitet, die vom National Heart, Lung, and Blood Institute gefördert wurden. Im Gegensatz zu vielen früheren Instrumenten, die nur KHK-Ergebnisse ausweisen, berücksichtigt das Instrument verschiedene CVD-Ergebnisse. Darüber hinaus ermöglichten die Kohorten, aus denen es abgeleitet wurde, die Entwicklung geschlechts- und rassenspezifischer Gleichungen.
Die USPSTF konzentrierte sich bei ihrer Überprüfung der Evidenz auf Studien zur Primärprävention von CVD. Sie berücksichtigte 11 randomisierte, kontrollierte Studien (RCTs), die den Nutzen von Aspirin zur Primärprävention kardiovaskulärer Ereignisse bewerteten.15-25 Vier dieser Studien wurden seit der letzten USPSTF-Überprüfung im Jahr 2009 veröffentlicht.15-17, 25 Die Studien hatten insgesamt 118.445 Teilnehmer; 3 wurden ausschließlich an Männern und 1 ausschließlich an Frauen durchgeführt. Das Durchschnittsalter der Teilnehmer lag zwischen 55 und 65 Jahren. In acht Studien wurde eine Aspirindosis von 100 mg oder weniger täglich verwendet. Die Dauer der Nachbeobachtung lag zwischen 3 und 10 Jahren.22
Primärpräventionsstudien zeigten durchweg die Wirksamkeit von Aspirin bei der Verhütung von nicht tödlichen MI und Schlaganfällen. Eine gepoolte Analyse von 8 Studien mit niedrig dosiertem Aspirin (≤100 mg täglich) ergab eine 17%ige Verringerung von nicht tödlichen MI und koronaren Ereignissen (relatives Risiko , 0,83 ). Eine gepoolte Analyse von 10 Studien, in denen eine beliebige Aspirindosis verwendet wurde, ergab eine 22%ige Verringerung.
Nicht tödliche Schlaganfälle wurden auch verringert, wenn nur Studien mit niedrig dosiertem Aspirin in die Analyse einbezogen wurden (RR, 0,86 ). In den Studien wurden nur wenige tödliche Schlaganfallereignisse berichtet. Die Zusammenfassung der 11 Studien ergab eine nicht signifikante Verringerung der CVD-Mortalität (RR, 0,94 ); die Ergebnisse waren ähnlich, wenn die Analyse auf Studien mit niedrig dosiertem Aspirin beschränkt wurde.
Die Verringerung der Gesamtmortalität war in keiner der Studien, die darüber berichteten, signifikant. Bei der Zusammenfassung der Studienergebnisse wurde jedoch festgestellt, dass das Gesamtmortalitätsrisiko bei Teilnehmern, die Aspirin in niedriger Dosierung einnahmen, um 5 % gesenkt wurde (RR, 0,95 ). Bei Berücksichtigung der Studien, in denen eine beliebige Aspirindosis verwendet wurde, war die Verringerung statistisch signifikant (RR, 0,94 ).14
In Subpopulationsanalysen wurde die Veränderung der Wirkung von Aspirin nach Alter, Geschlecht und Diabetesstatus bewertet. Die Analyse unterstützt die Wahrscheinlichkeit, dass ältere Altersgruppen einen größeren Nutzen für MI haben als jüngere Altersgruppen; die Ergebnisse waren jedoch uneinheitlich. Es gab keine ausreichenden Belege für geschlechtsspezifische Unterschiede bei den Ergebnissen von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.14 Dies unterscheidet sich von der Analyse aus dem Jahr 2009, in der geschlechtsspezifische Unterschiede bei den Ergebnissen offensichtlich waren. Dies war wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass die Ergebnisse der Women’s Health Study mit ihrer relativ jungen und gesunden Studienpopulation überwogen. Es gab auch keine eindeutigen Unterschiede bei den Ergebnissen in Abhängigkeit vom Diabetes-Status.
Es gibt Hinweise auf einen potenziellen langfristigen Nutzen für die Sterblichkeit bei Darmkrebs. Gepoolte Daten aus Studien zur Primär- und Sekundärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit einer Nachbeobachtungszeit von mehr als 10 Jahren deuten darauf hin, dass eine Senkung der langfristigen kumulativen Darmkrebssterblichkeit durch die Einnahme von Aspirin möglich ist. Der Mortalitätsvorteil zeigte sich erst 10 bis 20 Jahre nach der Randomisierung.3 Die Aspirindosis in diesen Studien reichte von 75 bis 1200 mg pro Tag, ohne dass ein klarer Hinweis auf einen dosisabhängigen Effekt vorlag. Die USPSTF wertete drei einschlägige Studien zur primären und sekundären CVD-Prävention aus, die 10 bis 19 Jahre nach Beginn der Einnahme von Aspirin eine 40-prozentige Verringerung der CRC-Inzidenz berichteten (RR, 0,60).22, 26-28 Diese Studien legen nahe, dass eine mindestens 5- bis 10-jährige Einnahme von Aspirin erforderlich ist, um diese Verringerung zu erreichen. Eine zuvor veröffentlichte Meta-Analyse von 4 Studien zur primären und sekundären Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen ergab eine ähnliche, aber geringere Verringerung der Häufigkeit von Darmkrebs (Hazard Ratio, 0,76 ).29
Obwohl sich die Belege für die Wirkung von Aspirin auf andere Krebsarten weiterentwickeln, sind sie in den Studienergebnissen noch nicht zu finden. Die Gesamtkrebssterblichkeit wurde in 10 RCTs zur primären CVD-Prävention nicht signifikant gesenkt.4 Eine Analyse von 6 RCTs zur primären CVD-Prävention ergab ebenfalls keine Verringerung der Gesamtkrebsinzidenz. Andere veröffentlichte Berichte haben eine Verringerung der Gesamtkrebsmortalität und -inzidenz gezeigt, aber die in die Analysen einbezogenen RCTs unterschieden sich von denen, die von der USPSTF geprüft wurden (z. B. unterschiedliche Gruppierung der Studien, keine CVD-Primärpräventionspopulation oder höhere Aspirindosen).4
Potential Harms of Preventive Medication
Die Verwendung von Aspirin zur Primärprävention von CVD erhöht das Risiko für schwere gastrointestinale und intrakranielle Blutungen und hämorrhagische Schlaganfälle in Abhängigkeit von der Krankengeschichte des Patienten und anderen Faktoren, wie z.B. der gleichzeitigen Verwendung von Medikamenten.
Die USPSTF fand nur ein Instrument zur Risikovorhersage für Blutungen, das auf einer systematischen Überprüfung der Risikoschätzungen und der Inzidenz von Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt und KHK bei der Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin beruht.30 Das Tool geht von einer Basis-Inzidenzrate für Komplikationen im oberen Gastrointestinaltrakt von 1 Ereignis pro 1000 Personenjahre aus und ist für 10-Jahres-Altersgruppen ab einem Alter von 50 Jahren modifiziert. Das Tool verwendet geschlechtsspezifische Framingham-Gleichungen zur Vorhersage des KHK-Risikos und modifiziert das Blutungsrisiko durch die Verwendung von Protonenpumpenhemmern oder die Helicobacter pylori-Eradikation, die beide nicht auf ihren Nettonutzen als Teil eines umfassenden Präventionsprogramms getestet wurden. Es wurden zwei retrospektive Validierungsstudien durchgeführt, aber die Daten reichten nicht aus, um die Verwendung für eine prospektive Vorhersage in einem klinischen Umfeld zu unterstützen.
Um das Risiko für Magen-Darm-Blutungen, die häufigste schwerwiegende Schädigung bei der Einnahme von Aspirin, zu bewerten, berücksichtigte die USPSTF 7 der zuvor besprochenen Studien zur CVD-Primärprävention.15, 17-19, 21-23 Diese Studien berichteten über schwerwiegende Magen-Darm-Blutungen, definiert als Magen-Darm-Blutungen, die eine Transfusion oder einen Krankenhausaufenthalt erfordern oder zum Tod führen. Die Aspirindosis reichte in allen Studien außer 1 von 50 bis 325 mg. Die Dauer der Einnahme und die Nachbeobachtung reichten von 4 bis 10 Jahren. Schwere Magen-Darm-Blutungen traten bei Aspirin-Anwendern um 58 % häufiger auf (Odds Ratio , 1,58 ). Analysen von Studien, in denen die gesamte Bandbreite an Aspirindosen verwendet wurde, ergaben ähnliche Ergebnisse. Bei der Zusammenfassung aller wichtigen Studien zur primären und sekundären CVD-Prävention (15 Studien) stieg die OR weiter auf 1,65.4 Kohortenstudien berichteten über ein ähnliches Blutungsrisiko bei Aspirineinnahme.10
Hämorrhagische Schlaganfälle waren ein seltenes Ereignis; 15,5 % aller in den Studien berichteten Schlaganfälle waren hämorrhagisch. In 9 Studien zur Primärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen betrug die Rate hämorrhagischer Schlaganfälle 2,54 Schlaganfälle pro 1000 Personenjahre bei Aspirin-Anwendern und 1,95 Schlaganfälle pro 1000 Personenjahre bei Nicht-Anwendern. Gepoolte Analysen von Studien mit niedrig dosiertem Aspirin ergaben ein erhöhtes Risiko für hämorrhagische Schlaganfälle (OR, 1,27 ).5 Gepoolte Analysen von 9 Studien mit beliebiger Dosierung ergaben einen signifikanten Anstieg der hämorrhagischen Schlaganfälle um 33 % (OR, 1,33 ).5
Erhöhte Schäden können aus Faktoren resultieren, die entweder das Blutungsrisiko erhöhen oder die Blutungswirkung von Aspirin verstärken. Eine Meta-Analyse der bereinigten individuellen Patientendaten ergab, dass ein höheres Alter (pro Dekade), männliches Geschlecht und Diabetes das Risiko für schwere Blutungen erhöhen.31 Rauchen und ein erhöhter Blutdruck wurden ebenfalls mit einer Zunahme schwerer extrakranieller Blutungen in Verbindung gebracht. Eine große Kohortenstudie über die Häufigkeit von Krankenhausaufenthalten wegen schwerer Blutungen deutet ebenfalls darauf hin, dass älteres Alter, männliches Geschlecht und Diabetes das Blutungsrisiko erhöhen. Die Einnahme von Statinen und Protonenpumpeninhibitoren kann die Wahrscheinlichkeit einer Krankenhauseinweisung wegen einer schweren Blutung verringern.10
Schätzung der Größe des Nettonutzens
Die USPSTF verwendete ein Mikrosimulationsmodell, um die Größe des Nettonutzens zu schätzen.8, 12 In das Modell flossen Erkenntnisse aus den drei systematischen Übersichten ein, um seine Parameter und Annahmen zu bestimmen. Die Ergebnisse wurden nach Altersdekade, Geschlecht und 10-Jahres-CVD-Risiko stratifiziert. In Kombination mit Daten aus Primärstudien und Meta-Analysen bietet das Modell eine zusätzliche analytische Grundlage für die Bewertung des Verhältnisses von Nutzen und Schaden der Aspirineinnahme. Neben der Zahl der durch Aspirin verhinderten nicht tödlichen Herzinfarkte und ischämischen Schlaganfälle, der verhinderten Darmkrebsfälle und der durch Aspirin verursachten schweren Magen-Darm-Blutungen berücksichtigte die USPSTF auch die durch die Einnahme von Aspirin im Laufe des Lebens gewonnenen (oder verlorenen) Netto-Lebensjahre und Netto-QALYs (Tabelle 1 und Tabelle 2).
Wenn die Einnahme von Aspirin im Alter von 50 bis 59 Jahren begonnen und fortgesetzt wird, es sei denn, sie wird durch ein unerwünschtes Blutungsereignis kontraindiziert, ergibt sich der größte Gewinn an Netto-Lebensjahren (Bereich, 219 bis 463 Lebensjahre bei Frauen und 333 bis 605 Lebensjahre bei Männern) und Netto-QALYs (Bereich, 621 bis 833 QALYs bei Frauen und 588 bis 834 QALYs bei Männern). Wenn man mit der Einnahme von Aspirin im Alter von 60 bis 69 Jahren beginnt und sie fortsetzt, es sei denn, ein unerwünschtes Blutungsereignis ist kontraindiziert, ergibt sich ein geringerer Gewinn an Netto-Lebensjahren (Spanne, -12 bis 48 Lebensjahre bei Frauen und -20 bis 116 Lebensjahre bei Männern) und Netto-QALYs (Spanne, 284 bis 360 QALYs bei Frauen und 180 bis 318 QALYs bei Männern). Die USPSTF wählte den Schwellenwert von 10 % für das 10-Jahres-CVD-Risiko als den Punkt, an dem die Abwägung von Nutzen und Schaden einen angemessenen Grad an Sicherheit erreicht. Der Nutzen für einen einzelnen Patienten kann sich je nach individueller Risikobewertung über oder unter den Schwellenwert verschieben.
Die USPSTF stellte mit mäßiger Sicherheit fest, dass der Nettonutzen in Lebensjahren und QALYs, die durch die Einnahme von Aspirin gewonnen werden, bei Erwachsenen im Alter von 50 bis 59 Jahren mäßig ist. Bei Erwachsenen im Alter von 60 bis 69 Jahren ist der Nettogewinn an Lebensjahren und QALYs geringer, da mit zunehmendem Alter die Schäden durch Blutungen zunehmen und das Potenzial für CRC-Nutzen (d. h. direkte Verringerung der Inzidenz und indirekte Verringerung der Sterblichkeit) geringer ist, der erst nach mindestens 10 Jahren sichtbar wird. Die USPSTF kam mit mäßiger Sicherheit zu dem Schluss, dass der Nettonutzen der Aspirineinnahme bei Erwachsenen im Alter von 60 bis 69 Jahren gering ist. In beiden Altersgruppen haben Personen mit einem höheren CVD-Risiko einen größeren Nettonutzen (vorausgesetzt, ihr Blutungsrisiko ist nicht ebenfalls erhöht).
Wie passt die Evidenz zum biologischen Verständnis?
Aspirin ist ein NSAID. Es ist eines der am häufigsten verwendeten Medikamente und wird hauptsächlich zur Schmerzlinderung eingesetzt. In den letzten 30 Jahren hat man seine Wirkung auf die Blutplättchen und die Blutgerinnung besser verstanden. Seine blutgerinnungshemmende Wirkung ist für die Primär- und Sekundärprävention kardiovaskulärer Ereignisse von Nutzen, da es die Ansammlung von Blutgerinnseln, die sich infolge eines verminderten Blutflusses an atherosklerotischen Plaques bilden, verringern kann und dadurch hypoxische Schäden am Herz- und Hirngewebe reduziert.32
Aspirin ist ein irreversibler Cyclooxygenase (COX)-Hemmer. Das Enzym COX-1 ist für die Produktion der Prostaglandine verantwortlich, die die Magenschleimhaut schützen. Die Hemmung des COX-1-Enzyms macht die Schleimhaut anfällig für Schäden und Magen-Darm-Blutungen. Dieser negative Effekt verstärkt sich bei höheren Aspirindosen.33
Die Mechanismen für die Hemmung der Entwicklung von Adenomen oder CRC sind noch nicht gut verstanden. Es wurden Cyclooxygenase-abhängige und -unabhängige Mechanismen vorgeschlagen. Cyclooxygenase-abhängige Wege könnten sich auf die entzündungshemmenden Eigenschaften von Aspirin stützen, um die Tumorentstehung zu reduzieren.3
Antwort auf öffentliche Kommentare
Eine Entwurfsversion dieser Empfehlung wurde vom 15. September 2015 bis zum 12. Oktober 2015 auf der USPSTF-Website für öffentliche Kommentare veröffentlicht. In vielen Kommentaren wurde um eine Klärung der Frage gebeten, ob die Einnahme von Aspirin eingeleitet und fortgesetzt werden sollte, insbesondere bei Personen im Alter von 60 und 70 Jahren. Die USPSTF fügte in der gesamten Empfehlungserklärung Formulierungen hinzu, um den Fokus auf den Beginn der Einnahme von Aspirin zu verdeutlichen, und erweiterte den Abschnitt über die Umsetzung, um Hinweise zur fortgesetzten Einnahme von Aspirin zu geben. In mehreren Kommentaren wurde um Klärung der Verwendung von Aspirin zur Vorbeugung von CRC bei Personen gebeten, die kein erhöhtes CVD-Risiko haben. Die USPSTF stellte klar, dass ihre Empfehlung auf dem kombinierten Nutzen von CVD- und CRC-Reduktion basiert, und dass nur bei einem 10-Jahres-CVD-Risiko von 10 % oder mehr die Gewissheit besteht, dass der Nutzen die Nachteile der Verwendung von niedrig dosiertem Aspirin übersteigt. In mehreren Kommentaren wurden die Tabellen als schwierig zu interpretieren empfunden, und es wurde darum gebeten, zusätzliche Alters- und Risikostufen aufzunehmen. Die USPSTF hat andere Darstellungen der Daten in Betracht gezogen, aber die Tabellen stellen die Ergebnisse des Entscheidungsanalysemodells dar, die für die Abschätzung des Nettonutzens am wichtigsten sind. Daher enthalten die Tabellen nur die Alters- und Geschlechtsbereiche, für die die USPSTF mit mäßiger Sicherheit einen geringen oder mäßigen Nettonutzen festgestellt hat. Detailliertere Tabellen sind im Bericht zur Entscheidungsanalyse zu finden.8