Diskussion
NECs Grad 3 sind sehr seltene Tumoren mit einer Inzidenz von 2-1 000 000 Einwohnern pro Jahr (Ahlman et al. 2008, Yao et al. 2008). Sie machen nur 5-10 % der neuroendokrinen Neoplasmen aus (Nilsson et al. 2006, Bettini et al. 2008). Diese Serie ist die erste, die auf eine potenzielle Wirksamkeit des FOLFIRI-Schemas als Zweitlinien-Chemotherapie bei Patienten mit NEC des Verdauungstrakts Grad 3 hinweist. In dieser monozentrischen retrospektiven Studie wurde bei 31 % der Patienten eine OR-Rate erzielt, und die Rate der Krankheitskontrolle lag bei 62 %. Das mediane progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben betrugen 4 bzw. 18 Monate. Bei einem relativ hohen Anteil der Patienten (32 %, n=6) wurde davon ausgegangen, dass es sich um eine primäre Lebererkrankung handelte, wie zuvor von Hainsworth et al. (2006) beschrieben.
Die Erstlinien-Chemotherapie mit Etoposid-Cisplatin ist das Standardregime für NECs Grad 3, jedoch fehlen Daten über potenziell effiziente Zweitlinienbehandlungen (Nilsson et al. 2006, Ahlman et al. 2008, Strosberg et al. 2010). Die Wirksamkeit von Irinotecan wurde bei kolorektalem Karzinom mit zwei dosislimitierenden Toxizitäten, Spätdiarrhö und febrile Neutropenie, nachgewiesen (Cunningham et al. 1998, Rougier et al. 1998). Die Verabreichung an Patienten mit Leberfunktionsstörungen stellt nach wie vor ein Problem dar, und es hat sich gezeigt, dass der Gesamtbilirubinspiegel die Wahrscheinlichkeit einer schweren Neutropenie vorhersagt (Mathijssen et al. 2001, Raymond et al. 2002). Umgekehrt haben auf Irinotecan oder Topotecan basierende Therapieschemata ihre Wirksamkeit bei Lungenkrebs bewiesen, insbesondere bei kleinzelligem Lungenkrebs, der einige Ähnlichkeiten mit PEDCs aufweist. In einer großen randomisierten Studie an 154 Patienten mit ausgedehntem kleinzelligem Lungenkrebs zeigten Irinotecan und Cisplatin eine höhere Gesamtüberlebensrate als Etoposid und Cisplatin (Langer 2001a, Noda et al. 2002). Darüber hinaus ist intravenöses Topotecan derzeit das Mittel der Wahl für die Zweitlinienbehandlung von Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs (O’Brien et al. 2007). In einer französischen Serie von 20 Patienten mit malignen, gut differenzierten NETs der Bauchspeicheldrüse, die in der Erstlinie behandelt wurden, zeigte das FOLFIRI-Regime als Erstlinientherapie mit einer Tumorkontrollrate von 75 % nach 6 Monaten und nur einer OR keine große antitumorale Aktivität (Brixi-Benmansour et al. 2011). In unserer Studie kamen 20 der 39 Patienten aufgrund eines schlechten Allgemeinzustands oder einer schweren Cholestase aufgrund einer starken Leberbeteiligung nicht für eine FOLFIRI-Therapie als Zweitlinientherapie in Frage. Diese beiden Kontraindikationen sind bei Patienten mit Verdauungs-NECs Grad 3 aufgrund der Aggressivität der Erkrankung nicht selten. Dies erklärt auch die Notwendigkeit einer Dosisreduktion bei der ersten Irinotecan-Infusion bei fünf der 19 Patienten.
Das mittlere Gesamtüberleben unserer gesamten Population (14 Monate) steht im Einklang mit früheren Berichten über die Wirksamkeit der Etoposid-Platin-Kombination (Moertel et al. 1991, Mitry et al. 1999). In unserer Serie war das Gesamtüberleben bei Patienten, die für eine FOLFIRI-Therapie nicht in Frage kamen, kurz (6,8 Monate), was auf den Schweregrad der Erkrankung zurückzuführen war, der die Verabreichung einer Zweitlinientherapie ausschloss. Im Gegensatz dazu war das Gesamtüberleben der mit FOLFIRI behandelten Patienten durchaus ermutigend (18 Monate). Eine Diskrepanz zwischen diesem Ergebnis und dem kurzen progressionsfreien Überleben (4 Monate) könnte jedoch etwas überraschend erscheinen. Eine Hypothese ist, dass nach dem Absetzen von FOLFIRI im Falle einer Progression viele Patienten in einem akzeptablen Zustand bleiben und von einer nachfolgenden antitumoralen Behandlung profitieren können. Ansonsten haben diese Patienten wahrscheinlich einen günstigen natürlichen Verlauf und ein langsames Tumorwachstum.
Sechs der 19 Patienten, die das FOLFIRI-Regime erhalten konnten, hatten eine OR (Rate: 31%) und sechs eine SD (Rate: 31%). Die Krankheitskontrollrate (62 %) erschien vielversprechend, da sich bei Patienten mit diesem Tumortyp der Allgemeinzustand nach Versagen der Erstlinien-Chemotherapie in der Regel rasch verschlechtert. Darüber hinaus erreichten sieben Patienten eine OR oder SD (Krankheitskontrollrate von 57 %), während sie unter der Etoposid-Platin-Kombination eine Tumorprogression hatten.
Vor kurzem wurde über vielversprechende Ergebnisse bei der Verwendung einer Temozolomid-basierten Chemotherapie (allein oder in Kombination mit Capecitabin±Bevacizumab) als Zweitlinie bei 25 Patienten mit NECs Grad 3 berichtet (Welin et al. 2011). Die Ansprechrate war mit einem kompletten Ansprechen und sieben Teilansprechen (Gesamtansprechrate von 33 %) und einem medianen progressionsfreien Überleben von 6 Monaten der in unserer Studie beobachteten sehr ähnlich. Das mediane Überleben ab der Erstdiagnose betrug 22 Monate (22-42). Es ist möglich, dass dieses bessere Ergebnis auf eine Auswahl von Patienten in gutem Zustand zurückzuführen ist. Außerdem hatten 14 dieser 25 Patienten eine positive SRS und 12 einen NEC Grad 3 mit einem Ki-67-Index zwischen 21 und 30 %. Diese beiden Merkmale sind in der Regel mit einer besseren Prognose verbunden (Welin et al. 2011). In unserer Serie hatten von den 19 Patienten, die in der Zweitlinientherapie behandelt wurden, 13 Patienten einen Ki-67-Index >30% (68%), fünf (26%) hatten einen ECOG-Performance-Status von 2, und nur zwei der 10 durchgeführten SRS waren positiv.
Hauptnebenwirkungen waren Neutropenie und Durchfall (Grad 3-4, 32%), ähnlich wie bei den Patienten mit kolorektalem Karzinom, die FOLFIRI erhielten (Cunningham et al. 1998, Rougier et al. 1998). Obwohl es in unserer Serie keine toxischen Todesfälle gab, ist ein sorgfältiges Management dieser Toxizitäten mit einer Dosisanpassung und/oder einem einfachen Einsatz von G-CSF erforderlich. Nur ein Patient brach diese Therapie wegen rezidivierender Neutropenien der Grade 3-4 ab.
Unsere Studie ist der erste Bericht über die antitumorale Aktivität und die Durchführbarkeit der FOLFIRI-Therapie als Zweitlinien-Chemotherapie bei Patienten mit NECs Grad 3 und akzeptablem Allgemeinzustand ohne schwere Cholestase. Seit der Vorlage dieser Ergebnisse haben die französischen Leitlinien dieses Regime als Option nach Versagen der Etoposid-Platin-Kombination aufgenommen (http://www.snfge.asso.fr). Das FOLFIRI-Schema sollte nun in einer prospektiven multizentrischen Studie getestet werden.