Frontiers in Oncology

Introduction

Verschiedene gynäkologische und reproduktive Faktoren in der Patientengeschichte wurden mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko und einer schlechteren Prognose in Verbindung gebracht (1, 2). Komplexe reproduktive Faktoren sind nach wie vor wichtige Determinanten des Brustkrebsrisikos: Das Brustkrebsrisiko scheint in den ersten Jahren nach der Entbindung vorübergehend höher zu sein, nimmt dann aber über einen längeren Zeitraum ab (3, 4). Es wurde vermutet, dass der anfängliche Risikoanstieg auf hormonelle Stimuli zurückzuführen sein könnte, die zu einer proinflammatorischen Aktivierung und zu Veränderungen in der Mikroumgebung des Tumors führen (5, 6).

Vorangegangene Befunde lassen auch vermuten, dass schwangerschaftsbedingte Auswirkungen auf die Brustkrebsinzidenz und -prognose je nach Brustkrebs-Subtyp variieren können (7-9). Die fünf intrinsischen Brustkrebs-Subtypen, die anhand ihrer immunhistochemischen (IHC) Surrogate unter Verwendung der klinischen Praxisleitlinien der European Society for Medical Oncology (ESMO) 2015 für Brustkrebs im Frühstadium eingeteilt werden, unterscheiden sich sowohl hinsichtlich ihrer molekularen Konstitution als auch hinsichtlich der Prognose der Patientinnen (10-12). Obwohl die prognostische Rolle der reproduktiven Vorgeschichte der Patientinnen noch nicht geklärt ist, wurde deutlich, dass sich reproduktionsbezogene Risikofaktoren zwischen den Brustkrebs-Subtypen unterscheiden (13-15). Insbesondere haben Register- und bevölkerungsbasierte Studien darauf hingewiesen, dass eine hohe Parität ein ungünstiger prognostischer Faktor bei luminalen Subtypen und bei dreifach negativem Brustkrebs (TNBC) ist; die Definition der Brustkrebs-Subtypen variiert jedoch, und es gibt nur wenige prospektive Studien (7, 9, 13, 15, 16).

Auch wenn das Überleben und die Sterblichkeit bei Brustkrebs gut untersucht sind (17, 18), gibt es nur wenige prospektive Studien, die über das langfristige brustkrebsspezifische Überleben (BCSS) für jeden molekularen Subtyp von Brustkrebs anhand von realen Daten berichten. Ziel der vorliegenden Studie war es daher, die subtypspezifischen Langzeitergebnisse und die Bedeutung der Reproduktionsanamnese als potenzielle Prognosefaktoren bei Patientinnen mit Brustkrebs im Frühstadium zu untersuchen.

Materialien und Methoden

Prospektive Patientendaten wurden zwischen 2003 und 2013 im Universitätskrankenhaus Oulu erhoben. Bei allen Teilnehmerinnen (N = 594) wurde ein frühes, invasives Mammakarzinom diagnostiziert und im Universitätskrankenhaus Oulu behandelt (Tabelle 1). Patientinnen mit früheren Brustkrebsdiagnosen oder Fernmetastasen zum Zeitpunkt der Diagnose wurden ausgeschlossen.

Die Bewertungen dieser prognostischen Faktoren wurden zum Zeitpunkt der Erstdiagnose im akkreditierten Pathologielabor des Universitätskrankenhauses Oulu im Rahmen der Routinediagnostik ermittelt. Auf dieser Grundlage wurden die Tumore gemäß den ESMO-Leitlinien für die klinische Praxis bei frühem Brustkrebs in fünf intrinsische Subtypen eingeteilt (12). Luminal A-ähnliche Karzinome exprimierten sowohl Östrogenrezeptoren (ER) als auch Progesteronrezeptoren (PR), aber HER2 war nicht überexprimiert und Ki-67 wurde in <15% ihrer Zellen exprimiert. Luminal B-ähnliche (HER2-negative) Karzinome waren ebenfalls ER-positiv und HER2-negativ, wiesen aber entweder eine Ki-67-Expression in >15% ihrer Zellen auf oder waren PR-negativ. Luminal B-ähnliche (HER2-positive) Karzinome exprimierten zwar immer noch ER, aber sie überexprimierten auch HER2. TNBC wurden als Tumoren definiert, die kein ER, PR und HER2 exprimieren. Bei HER2-positiven (nicht-luminalen) Fällen wurde HER2 überexprimiert, aber weder ER noch PR exprimiert. Tabelle 2 zeigt die Subtypen in unserer Studienkohorte.

Die Histopathologie wurde nach den aktuellen WHO-Klassifikationen bewertet, und das Tumorstadium wurde nach den TNM-Klassifikationen (19) beurteilt. Die Expression von ER, PR und Ki-67 wurde mit den zuvor beschriebenen IHC-Methoden bewertet (20). Die HER2-Expression wurde dann mittels IHC und chromogener In-situ-Hybridisierung (CISH) untersucht, um positive Ergebnisse zu bestätigen. Jede Probe mit einem positiven Ergebnis von sechs oder mehr Genkopien gemäß CISH wurde als HER2-positiv betrachtet (21).

Statistische Analysen

Statistische Analysen wurden mit der SPSS Statistics Software Version 25.0 für Mac (IBM Corporation, Armonk, NY, USA) durchgeführt. Das Überleben wurde anhand von Kaplan-Meier-Kurven und dem Log-Rank-Test analysiert. Der BCSS wurde ab dem Datum der chirurgischen Tumorentfernung bis zum Zeitpunkt des brustkrebsbedingten Todes berechnet. Die prognostischen Faktoren wurden für die Analysen als Zweiklassenvariablen umformatiert. Die Auswirkung der Parität auf das Überleben wurde anhand von fünf Geburten als Cut-off-Punkt bewertet. Multivariate Analysen wurden mit Hilfe der multivariaten Cox-Regressionsanalyse durchgeführt (die Kovariablen waren Tumorgröße und Knotenstatus); die Tumorgröße wurde entweder als T1 oder T2-4 und der Knotenstatus entweder als N0 oder N1-3 eingestuft. Zum Vergleich der Gruppen wurde eine Kreuztabelle verwendet, und zur Bestimmung der Signifikanz wurden der zweiseitige Pearson-Chi-Quadrat-Test oder der exakte Fisher-Test eingesetzt. Kontinuierliche Variablen wurden mit dem Mann Whitney U-Test oder dem Pearson-Korrelationstest bewertet. P-Werte < 0,05 galten als signifikant.

Ergebnisse

Klinische Merkmale

Die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit betrug 102 Monate (Bereich 2-186). Während der Nachbeobachtung wurde bei 34 Patienten (5,7 %) ein Lokalrezidiv und bei 60 Patienten (10,1 %) Fernmetastasen diagnostiziert. Die häufigste einzelne Metastasierungsstelle war in den Knochen (17 Patienten, 2,9 %), am häufigsten waren jedoch Mehrfachmetastasen (24 Patienten, 4,0 %). 88 (14,8 %) der Patientinnen hatten einen ER- und PR- Phänotyp in ihren Tumoren, 58 (9,8 %) hatten einen ER+ und PR-, 4 (0,7 %) einen ER- und PR+ und 444 (74,7 %) einen ER- und PR- Phänotyp. Insgesamt 347 (58,4 %) der Patientinnen erhielten eine adjuvante Chemotherapie (Tabelle 3). Die Häufigkeit einer adjuvanten Chemotherapie war bei den Patientinnen mit Luminal-A-Subtyp am geringsten (97 Patientinnen, 35,8 %). 130 (67,7 %) der Patientinnen mit luminalem B-ähnlichem (HER2-negativem) Subtyp erhielten eine adjuvante Chemotherapie, und die Häufigkeit war bei den Patientinnen mit HER2-Überexpression (27 Patientinnen, 100 %), luminalem B-ähnlichem (HER2-positivem) Subtyp (30 Patientinnen, 90,9 %) und dreifach-negativem Subtyp (57 Patientinnen, 90,5 %) noch höher. Die Verteilung der Subtypen (Tabelle 2) variierte in den einzelnen Altersgruppen. Bei Patientinnen ≤ 40 Jahren war der häufigste Subtyp TNBC, während in den beiden älteren Altersgruppen (41-74 und ≥ 75) der häufigste Subtyp der Luminal-A-ähnliche Subtyp war (Tabelle 4). Die Parität wurde zum Zeitpunkt der Erstdiagnose des frühen Brustkrebses erfasst. Obwohl der Medianwert bei 2 lag (Spanne 0-12), hatten 41 Patientinnen ≥ 5 Geburten. Der höchste Prozentsatz an nulliparen Frauen (18,5 %) wurde bei Patientinnen mit HER2-positivem (nicht-luminalem) Brustkrebs beobachtet. Diese Ergebnisse sind im Einzelnen in Tabelle 1 dargestellt.

Überleben und Parität

Eine Anzahl von ≥5 Entbindungen war der optimale Cut-off als Prädiktor für BCSS. Insgesamt war ≥5 Entbindungen in univariaten Analysen mit einem schlechten BCSS assoziiert (P = 0,0020); dieses Ergebnis wurde jedoch in multivariaten Analysen nicht bestätigt (Abbildung 1). Bei getrennter Betrachtung der Subtypen war eine hohe Parität nur bei luminalen B-ähnlichen (HER2-negativen) Krebsarten signifikant mit einem schlechten BCSS korreliert (log-rank P = 0,00074). Dies wurde anhand einer multivariaten Analyse (HR = 2,63; 95% CI = 1,04-6,62; P = 0,040) ermittelt, die die Tumorgröße (T1 vs. T2-4; HR = 2,98; 95% CI = 1,27-6,99; P = 0,012) und den Nodalstatus (N0 vs. N1-3; HR = 5,21; 95% CI = 1,70-16,0; P = 0,0039) einschloss (Tabelle 5). Wenn das Alter bei Ausbruch des Brustkrebses (eine kontinuierliche Variable) zusammen mit der Parität in das Cox-Regressionsmodell einbezogen wurde, war eine Anzahl von ≥5 Geburten immer noch ein unabhängiger prognostischer Faktor mit einer HR von 3,45 (95% CI 1,62-7,38; P = 0,001), während das Alter mit einer HR von 0,98 (95% CI 0,96-1,01; P = 0,22) nicht signifikant war. Es gab keinen Unterschied im BCSS, wenn parous und nulliparous Frauen verglichen wurden (P = 0,991).

Assoziationen zwischen Entbindungen und klinisch-pathologischen Merkmalen

Hohe Parität (≥5 Entbindungen) vor der ersten Brustkrebsdiagnose war in einer Gesamtkohortenanalyse mit dem Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen assoziiert (P = 0,0020), jedoch nicht, wenn die Subtypen separat bewertet wurden. Insgesamt hatten 24,4 % der Patientinnen mit ≥ 5 Entbindungen ein Fernrezidiv während der Nachbeobachtungszeit, im Vergleich zu 9,91 % in der Gruppe mit ≤ 4 Entbindungen (P = 0,0090). Die Anzahl der Entbindungen stand in keinem Zusammenhang mit der T-Klasse, dem Grad, der Ki-67-Expression, dem Subtyp, der HER2-, ER- oder PR-Expression oder dem Vorhandensein von bilateralem oder multifokalem Brustkrebs. Die absolute Zahl der Entbindungen korrelierte mit dem Alter bei Auftreten des Brustkrebses (P = 0,000078; Korrelationskoeffizient 0,170).

Überleben und Subtypen

Gesamt betrug die geschätzte 5- und 10-Jahres-BCSS 95,8 bzw. 91,4 % (Tabelle 6). Die längste geschätzte 5- und 10-Jahres-BCSS wurde bei luminalen A-ähnlichen Krebsarten beobachtet (99,6 bzw. 97,9 %), während die schlechteste 5-Jahres-BCSS in der TNBC-Untergruppe (85,6 %) und die schlechteste 10-Jahres-BCSS in der luminalen B-ähnlichen (HER2-positiven) Untergruppe (80,6 %) beobachtet wurde. Beim Vergleich der BCSS der Subtypen hatte der Luminal-A-ähnliche Subtyp ein günstigeres Ergebnis als jede andere Subgruppe (P < 0,005 für alle). Wir konnten keine weiteren statistisch signifikanten Unterschiede im BCSS zwischen den Untergruppen feststellen.

Diskussion

Wir haben prospektive Daten von 594 Patienten mit invasivem Brustkrebs im Frühstadium gesammelt und analysiert. Anhand von IHC-Surrogaten wurden die Tumore gemäß den ESMO-Leitlinien für die klinische Praxis bei frühem Brustkrebs in fünf molekulare Subtypgruppen eingeteilt. Insbesondere wurde festgestellt, dass eine hohe Parität (≥5 Entbindungen) eine schlechte BCSS voraussagte, allerdings nur bei Tumoren des Subtyps Luminal B-like (HER2-negativ).

Vorangegangene Studien haben gezeigt, dass die Parität mit einer günstigen oder ungünstigen Brustkrebsprognose korreliert ist (2, 15, 16). Insbesondere wurde eine hohe Parität mit schlechten Ergebnissen bei TNBC und Tumoren des luminalen Subtyps in Verbindung gebracht (7, 9, 13). Die Diskrepanzen zwischen den Studien sind möglicherweise auf heterogenes Patientenmaterial, unterschiedliche Subtyp-Definitionen oder die Abhängigkeit von retrospektiven, registerbasierten Studien zurückzuführen. Es fehlt eine prospektive Untersuchung der Parität als unabhängiger prognostischer Faktor unter Verwendung moderner Definitionen der intrinsischen Subtypen. Soweit wir wissen, ist die vorliegende Studie die erste Studie einer einzelnen Einrichtung, die reale, prospektive Patientendaten verwendet, um die Parität als BCSS-Prognosefaktor zu bewerten.

Wir haben die allgemein anerkannten ESMO-Richtlinien von 2015 für die Subtypisierung unserer Brustkrebsfälle verwendet. So wurden fünf Subtypen auf der Grundlage ihrer ER-, PR-, Ki-67- und HER2-Expression verwendet: luminal A-ähnlich, luminal B-ähnlich (HER2-negativ), luminal B-ähnlich (HER2-positiv), TNBC und HER2-positiv (nicht-luminal).

Es wurde bereits berichtet, dass die Parität unterschiedlich mit Brustkrebs-Subtypen assoziiert ist – insbesondere, dass parous Frauen eher TNBC als luminal A-Brustkrebs haben (22). Wir fanden jedoch heraus, dass eine hohe Parität eine Prognose für ein schlechtes Ergebnis darstellt, wenn die Tumorgröße und der Nodalstatus kontrolliert werden, allerdings nur bei Krebs des Subtyps Luminal B (HER2-negativ). Dies deutet darauf hin, dass die Parität biologische Auswirkungen haben kann, die sich auf spätere Brustkrebsdiagnosen und deren Metastasierung erstrecken, insbesondere bei östrogenabhängigen, schnell proliferierenden Brustkrebsarten. Andererseits scheint es, dass vier oder weniger Geburten nicht ausreichen, um solche Veränderungen zu bewirken. Obwohl es immer schwierig ist, die Kausalität in einer Kohorte zu beurteilen, erfüllt dieser beobachtete Zusammenhang zwischen höherer Parität und schlechterem BCSS die meisten der klassischen Kausalkriterien von Bradford Hill (23).

Luminale B-ähnliche Brustkrebs-Subtypen sind mit einer größeren Tumoraggressivität und einer deutlich schlechteren Prognose verbunden als die luminalen A-ähnlichen Subtypen (24-26). Trotz ihrer positiven ER-Expression nutzen luminal B-ähnliche Tumore möglicherweise alternative Wachstumswege, da sie keine gleichwertige Expression östrogenregulierter Gene aufweisen (24). Es wurde vermutet, dass die ER-Expression eine wesentliche Rolle bei paritätsbedingten Veränderungen spielt, da das hormonelle Milieu der Schwangerschaft die mammäre Mikroumgebung verändert und so möglicherweise das Wachstum stimuliert (27). Es wurde auch spekuliert, dass eine Schwangerschaft die ER-positive Tumorprogression erheblich beeinflussen könnte (28). Es ist plausibel, dass die bekannten alternativen Wachstumswege, wie der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor und der PI3K/AKT/mTOR-Weg, für die Assoziation zwischen schlechter Prognose und hoher Parität bei luminalem B-ähnlichem (HER2-negativem) Brustkrebs vom Subtyp verantwortlich sind (26).

Die Hypothese der postpartalen Brustdrüseninvolution legt nahe, dass Veränderungen in der extrazellulären Matrix aufgrund der Aktivierung des Kollagenumbaus und der fibrillären Kollagendisposition auftreten (5, 29). Die Mikroumgebung der Brustdrüse nach der Schwangerschaft kann somit krebsfördernd werden, indem sie über die Kollagen-, COX2- und Wundheilungswege die Metastasierung induziert (5, 6). Darüber hinaus sind diese metastasierungsfördernden Veränderungen in der Brust möglicherweise nur für einen bestimmten Zeitraum vorhanden, da sich nur Brustkrebsdiagnosen innerhalb von 10 Jahren nach der letzten Entbindung als unabhängiger prognostischer Faktor für die Fernmetastasierung erwiesen haben (30). Darüber hinaus könnten die subtypspezifischen Veränderungen in der extrazellulären Matrix mit dem Zusammenhang zwischen hoher Parität und luminalen B-ähnlichen (HER2-negativen) Tumoren in Zusammenhang stehen. So untersuchten Bergamaschi et al. (31) Genprofile der extrazellulären Matrix bei Brustkrebs und konnten die Patientinnen anhand der Genexpressionen ihrer Tumore in verschiedene prognostische Gruppen einteilen. Außerdem waren die histologisch definierten Brustkrebs-Subtypen in den Genexpressionsgruppen nicht gleichmäßig vertreten, was möglicherweise darauf hindeutet, dass sich die extrazelluläre Matrix zwischen den Subtypen unterscheidet. Allerdings unterschieden sich die von Bergamaschi et al. verwendeten histologischen Subtypen von denen in der vorliegenden Studie und sind daher nicht direkt vergleichbar.

Insgesamt beobachteten wir in unserer prospektiven Kohorte hervorragende Langzeitergebnisse mit einem 10-Jahres-BCSS von 91,4 %. Das beste BCSS wurde bei Patientinnen mit luminalen A-ähnlichen Tumoren erreicht, von denen nach unserer 10-Jahres-Kaplan-Meier-Schätzung nur 2,1 % an Brustkrebs starben. Dies stimmt mit den Ergebnissen einer bevölkerungsbasierten Studie überein, in der die molekularen Subtypen eingeteilt wurden und in der festgestellt wurde, dass luminal A-ähnliche Subtypen mit der niedrigsten 10-Jahres-Gesamtmortalität aller Tumorsubtypen assoziiert waren, während der HER2-angereicherte Subtyp die höchste Sterblichkeit aufwies (18). In ähnlicher Weise berichteten Hennigs et al. (17) vor kurzem über eine große prospektive Single-Centre-Studie, in der die 5-Jahres-Ergebnisse von nicht-metastasierten Brustkrebspatientinnen bewertet wurden; sie fanden heraus, dass Patientinnen mit Tumoren des Luminal-A-ähnlichen Subtyps (IHC-Surrogat) die besten Prognosen in Bezug auf das Gesamtüberleben (OS), das krankheitsfreie Überleben, das krankheitsfreie Überleben in der Ferne und das relative OS hatten. Obwohl sie die Patienten während eines deutlich kürzeren Nachbeobachtungszeitraums als wir untersuchten, berichteten sie über ein relatives 5-Jahres-OS (BCSS nicht angegeben) von 94,7 % in der gesamten Kohorte; dies ist ähnlich wie unser jetziges Ergebnis, dass das 5-Jahres-BCSS 95,8 % betrug. In einer anderen retrospektiven Studie von Deniz et al. (32) wurde ebenfalls festgestellt, dass Krebserkrankungen des Subtyps Luminal A die günstigsten Ergebnisse aufweisen; sie beobachteten ein 5-Jahres-BCSS von 96,5 %, verglichen mit unserem vorliegenden Ergebnis von 99,6 %. Darüber hinaus stellten sowohl Hennigs et al. als auch Deniz et al. fest, dass der TNBC-Subtyp die ungünstigsten 5-Jahres-Prognosen aufweist (OS 78,5 % bzw. BCSS 87,6 %) (17, 32). Dies deckt sich mit unserer Feststellung, dass TNBC-Subtypen mit einer BCSS von 85,6 % die schlechteste 5-Jahres-Prognose haben. Interessanterweise stellten wir jedoch fest, dass Tumoren des Subtyps Luminal B-like (HER2-positiv) mit 80,6 % die schlechteste 10-Jahres-BCSS hatten, während Tumoren des TNBC-Subtyps eine 10-Jahres-BCSS von 83,9 % aufwiesen. In all diesen Studien wie auch in der vorliegenden Untersuchung wurden jedoch Tumore vom luminalen A-ähnlichen Subtyp am häufigsten diagnostiziert (17, 18, 32).

Die vorliegende Studie hat einige Einschränkungen. Erstens haben wir die molekularen Subtypen mit Hilfe von IHC-Subtyp-Surrogaten anstelle von Genexpressionsprofilen definiert, was möglicherweise zu einigen Ungenauigkeiten in den Daten führt, da IHC auf einer subjektiveren Beurteilung beruht als die Erstellung von Genexpressionsprofilen. Alle unsere IHC-Verfahren wurden jedoch validiert, so dass diese Bedenken ausgeräumt sind. Eine weitere Einschränkung besteht darin, dass wir keine Informationen über einige potenziell störende reproduktive Faktoren sammeln konnten, wie z. B. das Alter bei der ersten Geburt, die Stillgeschichte, die Zeit zwischen der letzten Geburt und dem Auftreten von Brustkrebs sowie die Verwendung von oralen Verhütungsmitteln und Hormonersatztherapie (15, 33-35). Drittens war die Zahl der Patientinnen und insbesondere die Zahl der brustkrebsbedingten Todesfälle bei den Patientinnen mit luminalem B-ähnlichem (HER2-negativem) Krebs eher gering (25). Diese Ergebnisse sollten daher mit Vorsicht bewertet werden und müssen in einem größeren Material bestätigt werden. Nichtsdestotrotz hat unsere Studie eine Reihe von Stärken, darunter die moderne Definition der Brustkrebs-Subtypen gemäß den ESMO-Leitlinien für die klinische Praxis bei frühem Brustkrebs, die Bewertung des subtypspezifischen BCSS, die mediane Nachbeobachtungszeit von 8,5 Jahren und die Verwendung zeitgemäßer Behandlungsmodalitäten und moderner Diagnostik in einer Universitätsklinik. Außerdem wurden alle unsere Patientendaten zuverlässig erfasst und gespeichert.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass ≥5 Entbindungen vor der Brustkrebsdiagnose einen schlechten BCSS voraussagten, interessanterweise aber nur bei Tumoren des Subtyps Luminal B-like (HER2 negativ). Obwohl wir insgesamt ausgezeichnete langfristige brustkrebsspezifische Ergebnisse beobachteten, gab es einen absoluten Unterschied von 17,3 % zwischen dem 10-Jahres-BCSS des Subtyps mit der besten Prognose (luminal A-like) und dem Subtyp mit der schlechtesten Prognose (luminal B-like HER2 positiv). Diese subtypspezifischen 10-Jahres-BCSS-Ergebnisse liefern wichtige zusätzliche Daten zu den Langzeitergebnissen bei Einsatz moderner Behandlungsmethoden. Es sind jedoch weitere Forschungsarbeiten erforderlich, um die prognostischen Zusammenhänge zwischen der Parität und den einzelnen molekularen Brustkrebs-Subtypen zu ermitteln.

Erklärung zur Datenverfügbarkeit

Die für diese Studie generierten Datensätze sind auf Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

Erklärung zur Ethik

Die Studie wurde von der lokalen Ethikkommission des Krankenhausbezirks Ostrobothnia (114/2011) und der nationalen Aufsichtsbehörde für Soziales und Gesundheit (D9580/05.01.00.06/2010) genehmigt. Alle Studien wurden in Übereinstimmung mit den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki und den Leitlinien für gute klinische Praxis durchgeführt. Die Patienten gaben ihre schriftliche, informierte Zustimmung zur Teilnahme an der Studie. Die Daten, die die Ergebnisse dieser Studie untermauern, sind auf Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

Autorenbeiträge

AJ, NR und PK sammelten und analysierten das Studienmaterial. Alle Autoren waren an der Abfassung des Artikels beteiligt und haben einen wesentlichen Beitrag zur Arbeit geleistet. Sie haben das Manuskript gelesen, die Gültigkeit und Rechtmäßigkeit der Daten und ihrer Interpretation bestätigt und der Veröffentlichung im Frontier in Oncology zugestimmt.

Finanzierung

Diese Studie wurde von der Cancer Foundation of Finland, der Cancer Society of Northern Finland, der Pink Ribbon Association, der University of Oulu Scholarship Foundation und der Finnish Medical Foundation unterstützt.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass die Forschung in Abwesenheit jeglicher kommerzieller oder finanzieller Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.

Anerkennungen

Ein Teil der aktuellen Studie wurde auf dem ESMO-Kongress 2019 als Abstract vorgestellt.