Gemeinsame Mutationen bei Patienten mit Autoimmun-Polyendokrinopathie-Candidiasis-ektodermaler Dystrophie unterschiedlicher Herkunft

Autoimmun-Polyendokrinopathie-Candidiasis-ektodermale Dystrophie (APECED; OMIM *240300, auch APS 1 genannt) ist eine seltene autosomal-rezessive Erkrankung, die in bestimmten isolierten Populationen häufiger vorkommt. Sie ist im Allgemeinen durch zwei der drei klinischen Hauptsymptome gekennzeichnet, die vorhanden sein können: Morbus Addison und/oder Hypoparathyreoidismus und/oder chronische mukokutane Candidose. Die Patienten können auch eine Reihe anderer klinischer Symptome aufweisen, darunter chronische Gastritis, Gonadeninsuffizienz und seltener eine Autoimmunerkrankung der Schilddrüse und insulinabhängiger Diabetes mellitus. Wir und andere haben kürzlich das Gen für APECED identifiziert, das wir als AIRE (für Autoimmunregulator) bezeichnet haben. AIRE wird in Thymus, Lymphknoten und fetaler Leber exprimiert und kodiert ein Protein, das Motive enthält, die auf einen Transkriptionsregulator hindeuten, darunter zwei Zinkfingermotive (PHD-Finger), eine prolinreiche Region und drei LXXLL-Motive. Sechs Mutationen, darunter R257X, das vorherrschende finnische APECED-Allel, sind definiert worden. R257X wurde auch bei nicht-finnischen APECED-Patienten auf verschiedenen chromosomalen Haplotypen beobachtet, was auf unterschiedliche Mutationsursprünge schließen lässt. Hier stellen wir Mutationsanalysen bei einer erweiterten Reihe von Patienten vor, die hauptsächlich aus Norditalien stammen. Wir haben 12 Polymorphismen, einschließlich einer Aminosäuresubstitution, und zwei zusätzliche Mutationen, R203X und X546C, zusätzlich zu den bereits beschriebenen Mutationen, R257X, 1096-1097insCCTG und einer 13-bp-Deletion (1094-1106del), entdeckt. R257X war auch die häufigste Mutation bei den norditalienischen Patienten (10 von 18 Allelen), und auf 1094-1106del entfielen 5 von 18 norditalienischen Allelen. Sowohl R257X als auch 1094-1106del wurden bei Patienten vier verschiedener geo-ethnischer Herkunft beobachtet, und beide wurden mit mehreren verschiedenen Haplotypen assoziiert, wobei eng flankierende polymorphe Marker verwendet wurden, die wahrscheinlich multiple Mutationsereignisse (sechs bzw. vier) zeigten. Die Identifizierung von gemeinsamen AIRE-Mutationen in verschiedenen APECED-Patientengruppen wird die genetische Diagnose erleichtern. Darüber hinaus liefern die vorgestellten Polymorphismen das Instrumentarium für die Untersuchung der Beteiligung von AIRE an anderen Autoimmunerkrankungen, insbesondere an solchen, die das endokrine System betreffen.