Genetische Varianten in SNCA und das Risiko der sporadischen Parkinson-Krankheit und klinische Ergebnisse: A Review

Abstract

Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass eine genetische Anfälligkeit zur Ätiologie der Parkinson-Krankheit (PD) beiträgt. Genetische Variationen im SNCA-Gen sind durch Kopplungs- und genomweite Assoziationsstudien gut belegt. Es wurden positive Assoziationen zwischen Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) in SNCA und einem erhöhten Risiko für Morbus Parkinson gefunden. Die Rolle der SNCA-Varianten bei einzelnen Merkmalen oder Phänotypen von Parkinson ist jedoch unbekannt. Wir haben die aktuelle Literatur gesichtet und 57 Studien aus vierzehn verschiedenen Ländern identifiziert, in denen SNCA-Varianten und die Anfälligkeit für Parkinson untersucht wurden. Wir diskutierten die Ergebnisse auf der Grundlage von Umweltfaktoren, der Vorgeschichte von Morbus Parkinson, klinischen Ergebnissen und ethnischer Zugehörigkeit. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass SNPs innerhalb des SNCA-Gens die Anfälligkeit für Morbus Parkinson verändern können, was zu einem erhöhten oder verringerten Risiko führt. Die Risikoassoziationen einiger SNPs variierten zwischen den Stichproben. Auffällig ist, dass keine Studien in südamerikanischen oder afrikanischen Populationen gefunden wurden. Es gibt nur wenige Informationen über die Auswirkungen dieser Varianten auf bestimmte klinische Aspekte der Parkinson-Krankheit, wie etwa motorische und nichtmotorische Symptome. Ebenso gibt es nur wenige Hinweise auf mögliche Wechselwirkungen zwischen SNCA-SNPs und Umweltfaktoren oder dem Fortschreiten der Krankheit. Es besteht die Notwendigkeit, die klinische Anwendbarkeit dieser Daten zu erweitern und die Rolle der SNCA-SNPs in Populationen mit unterschiedlichem ethnischen Hintergrund zu untersuchen.

1. Einleitung

Die Parkinson-Krankheit (PD) ist eine neurodegenerative Störung, die durch motorische Funktionsstörungen gekennzeichnet ist, aber auch nichtmotorische Defizite verursacht. Obwohl die Ätiologie der Parkinson-Krankheit nach wie vor unklar ist, wurde eine Interaktion zwischen genetischen und Umweltfaktoren bei der Entstehung der Krankheit vermutet. In genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) wurden Varianten vieler Kandidatengene identifiziert, die zur Anfälligkeit für Morbus Parkinson beitragen, z. B. Varianten des SNCA-Gens. Darüber hinaus gehören bestimmte Polymorphismen des SNCA-Gens zu den Hauptrisikofaktoren für sporadische Parkinson-Erkrankungen.

Das SNCA-Gen befindet sich auf dem menschlichen Chromosom 4 und kodiert das Protein Alpha-Synuclein. Die physiologische Funktion von Alpha-Synuclein ist nicht vollständig geklärt. Studien haben gezeigt, dass Alpha-Synuclein eine Schlüsselrolle bei der Regulierung der Freisetzung von Neurotransmittern, der synaptischen Funktion und der Plastizität von dopaminergen Neuronen spielt. Die Beteiligung an der dopaminergen Übertragung und das überwiegende Vorhandensein von Alpha-Synuclein in Lewy-Körpern weisen auf einen Zusammenhang zwischen diesem Protein und der Ätiologie von Parkinson hin. Darüber hinaus unterstützen genetische Daten die Rolle von Alpha-Synuclein im pathogenen Prozess der Krankheit. So wurden beispielsweise bei familiären Formen der Parkinson-Krankheit (A53T, A30P, E46K und H50Q) sowie bei sporadischen Parkinson-Patienten (A18T und A29S) Fehlmutationen im SNCA-Locus festgestellt. Darüber hinaus verursachen Duplikationen und Triplikationen des SNCA-Lokus familiären Parkinsonismus und korrelieren mit dem Schweregrad der Erkrankung.

Analysen von Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP) in Fall-Kontroll-Studien, die in verschiedenen Populationen durchgeführt wurden, haben einen Zusammenhang zwischen mehreren SNCA-Polymorphismen und dem Risiko für Parkinson gezeigt. So wurden beispielsweise die Dinukleotidwiederholung REP1 im SNCA-Promotor (SNCA-REP1) und die Varianten der 3′ untranslatierten Region (UTR) häufig untersucht. Variationen in diesen Regionen können die Anfälligkeit für Morbus Parkinson erhöhen, indem sie die Bindungsstellen für Transkriptionsfaktoren beeinträchtigen und Zielstellen für microRNAs schaffen oder zerstören, was wiederum die Genexpression verändert.

Trotz der Tatsache, dass diese Art von Studien häufig durchgeführt wird, zeigen Untersuchungen des Zusammenhangs zwischen SNPs und dem Morbus Parkinson-Risiko in verschiedenen Populationen widersprüchliche Ergebnisse. Darüber hinaus sind die Auswirkungen der genetischen Variabilität auf klinische Phänotypen sowie die Interaktion zwischen genetischen und umweltbedingten Substraten nur unzureichend erforscht. Idealerweise würden Daten aus SNP-Studien das Wissen über pathophysiologische Wege verbessern und dazu beitragen, das beste therapeutische Programm zu finden. In dieser Übersicht sollen die wichtigsten SNP-Assoziationsstudien, die in verschiedenen Populationen durchgeführt wurden, identifiziert und verglichen werden. Die Rolle von SNCA-Polymorphismen als Risikofaktor für Morbus Parkinson und ihre Assoziation mit klinischen Ergebnissen werden erörtert.

2. Literatursuche

Wir haben in den relevanten Datenbanken PubMed/Medline und Scopus nach Studien bis Juli 2016 gesucht und dabei Kombinationen der Schlüsselwörter „polymorphism“, „alpha synuclein“, „SNCA gene“ und „Parkinson’s disease“ verwendet. Wir haben Artikel ausgewählt, die die folgenden Einschlusskriterien erfüllten: (a) Artikel, die in englischer Sprache verfasst sind; (b) Artikel, die Untersuchungen von SNPs im SNCA-Gen beschreiben; (c) Artikel, die über verfügbare Daten zur Allel- und Genotypverteilung verfügen; (d) Studien, die am Menschen durchgeführt wurden; (e) Studien, die Teilnehmer einschließen, bei denen die Parkinsonsche Krankheit diagnostiziert wurde. Es wurden 57 Studien für die Überprüfung ausgewählt. Darüber hinaus wurden, auch wenn sie nicht unbedingt die Auswahlkriterien erfüllten, andere relevante Veröffentlichungen in den Artikel aufgenommen, um die Diskussion anzuregen.

Die folgenden Informationen wurden aus jeder Studie extrahiert: Autoren, Jahr der Veröffentlichung, Land der untersuchten Population, Anzahl der Patienten und Kontrollpersonen, Risikoassoziation mit Morbus Parkinson und Untersuchung von Umweltfaktoren und klinischen Resultaten. Die Assoziation von SNCA-Polymorphismen und der Anfälligkeit für Morbus Parkinson wurde häufig durch den Vergleich der Häufigkeit von Risikoallelen und Risikogenotypen bei Patienten und Kontrollpersonen bewertet. Die Werte des Odds Ratio (OR) und des Konfidenzintervalls (95% CI) gaben die Ausprägung und Signifikanz des Zusammenhangs an (OR-Werte über 1 wiesen auf ein erhöhtes Risiko und Werte unter 1 auf ein verringertes Risiko hin).

Tabelle 1 fasst die wichtigsten Daten aus den 57 ausgewählten Studien zusammen. Die Mehrzahl der Studien wurde in kaukasischen und asiatischen Populationen durchgeführt. Die Studien wurden in vierzehn verschiedenen Ländern durchgeführt (Mexiko, China, Russland, Deutschland, Taiwan, USA, Japan, Spanien, Italien, Irland, Niederlande, Norwegen, Australien und Griechenland) und umfassten Patienten aus zwanzig Ländern (Mexiko, China, Russland, Deutschland, Taiwan, USA, Japan, Spanien, Italien, Norwegen, Niederlande, Serbien, Irland, Australien, Frankreich, Griechenland, Polen, Schweden, Iran und Australien). Die Stichprobengröße variierte zwischen 91 und 5302 Patienten in den Parkinson-Gruppen. Das Durchschnittsalter bei Beginn der Parkinson-Erkrankung lag zwischen 45,2 und 68,2 Jahren.

3. SNPs und das Risiko für die Parkinson-Krankheit

GWAS haben 28 verschiedene Loci identifiziert, die das individuelle Risiko für Morbus Parkinson verändern, und legen nahe, dass genetische Faktoren zu mindestens einem Viertel der Gesamtvariation der Anfälligkeit für Morbus Parkinson beitragen. Die beiden konsistentesten Gene für die Anfälligkeit für sporadische Morbus Parkinson sind die Gene für Alpha-Synuclein (SNCA) und das Mikrotubuli-assoziierte Protein Tau (MAPT), die unabhängige oder gemeinsame Auswirkungen auf das Morbus Parkinson-Risiko haben können. Darüber hinaus haben Varianten in anderen Genen, die zuvor mit autosomalen Formen in Verbindung gebracht wurden (LRRK2, PARK16-18 und GBA), ebenfalls einen Zusammenhang mit dem Parkinson-Risiko gezeigt. Auf der Grundlage der Odds-Ratio- und Konfidenzintervall-Werte in den ausgewählten Studien zeigten neununddreißig verschiedene SNPs im SNCA-Gen eine statistisch signifikante Auswirkung auf die Anfälligkeit für Morbus Parkinson: neun Varianten im 5′-Ende, neun Varianten in der Nähe des 3′-Endes und 25 Intron-Varianten (Tabelle 2). Die Positionen der sechs am häufigsten untersuchten SNPs innerhalb des SNCA-Gens sind in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1

Diagramm zur Veranschaulichung der Positionen der wichtigsten SNPs im menschlichen SNCA-Gen, die in dieser Studie untersucht wurden: SNCA-REP1 (Promotorregion), rs2736990 (Intron 4), rs356165 (3′ UTR) sowie rs356219, rs356220 und rs11931074 (3′ Ende). Schwarze Kästchen kennzeichnen übersetzte Exons, graue Kästchen untranslatierte Regionen und die weiße Linie kennzeichnet Introns.

Es wurden zwei große Kopplungsungleichgewichtsblöcke im SNCA-Gen vorgeschlagen: (1) ein 5′-Block, der sich von der Promotor-Enhancer-Region bis zum Exon 4 erstreckt, und (2) ein 3′-Block, der Intron 4, 3′ UTR und die 3′-Endregion des Gens umfasst. SNPs im 3′-Block wiesen eine stärkere Assoziation mit PD auf. Die größte Anzahl signifikanter Marker im 3′-Block in verschiedenen Populationen deutet auf einen größeren kausalen Effekt für Varianten im 3′-Ende im Vergleich zum 5′-Ende hin. Der 3′-Block enthält Elemente mit höherem Erhaltungsgrad über verschiedene Spezies hinweg, was seine biologische Relevanz unterstreicht.

Der polymorphe Mikrosatellit REP1 (D4S3481) in der Promotorregion von SNCA ist einer der am häufigsten untersuchten Polymorphismen und wurde in dreizehn der Artikel als Risikofaktor herausgestellt. Die REP1-Region spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulation der Expression des Alpha-Synuclein-Proteins. Varianten in REP1 sind der einzige mutmaßlich funktionelle Polymorphismus, der innerhalb des SNCA-Lokus identifiziert wurde. Der REP1-SNP ist ein triallelischer Polymorphismus, wobei das längste (263 bp) und das mittlere (261 bp) Allel in der Regel mit einem erhöhten Risiko für Parkinson in Verbindung gebracht werden, wie in Studien mit nordamerikanischen, deutschen, griechischen und niederländischen Stichproben festgestellt wurde. Im Jahr 2006 lieferte eine Meta-Analyse mit mehr als 5000 Probanden eindeutige Beweise dafür, dass das 263-bp-Allel häufiger in Fällen und das 259-bp-Allel häufiger in Kontrollen vorkommt (was auf ein verringertes Parkinson-Risiko hinweist). Die anderen vier SNPs in der 5′-Region (rs2619362, rs2619363, rs2619364 und rs2583988) trugen zum Anstieg des PD-Risikos in nordamerikanischen und europäischen Populationen bei.

Fünfundzwanzig intronische Varianten wurden mit der PD-Anfälligkeit in Verbindung gebracht, obwohl die genaue Funktion dieser Varianten der menschlichen SNCA noch unbekannt ist. Der SNP rs2736990 in Intron 4 war der häufigste, mit Ausnahme einer Studie; dieser SNP war ein konsistenter Risikofaktor für PD. Auch die SNPs rs2572324, rs7684318 und rs894278 erhöhten die Anfälligkeit für sporadischen Parkinson. Im Gegensatz dazu wurde für den SNP rs356186 in italienischen, nordamerikanischen und irischen Proben eine signifikante Verringerung des PD-Risikos festgestellt.

In jüngster Zeit wurden auch SNPs in der Nähe des 3′-Endes als Risikofaktoren für PD identifiziert. Innerhalb der 3′-Region konzentrierte sich die Mehrzahl der Studien auf rs356219, rs11931074 und rs356165. Unter ihnen wurde der SNP rs356219 am häufigsten untersucht, und er sticht in zwölf Studien als konsistenter Risikofaktor für Parkinson hervor. Varianten in der 3′-Region erhöhen möglicherweise die SNCA-Expression aufgrund einer Fehlregulierung der posttranskriptionellen Kontrolle. In der 3′ untranslatierten Region (UTR) befinden sich Zielbindungsstellen für zwei microRNAs (mir-7 und mir-153), und Veränderungen in diesen Regionen könnten die mRNA-Stabilität und die Translation beeinflussen. Außerdem wurden mir-7 und mir-153 in Humanstudien mit der mRNA-Expression von SNCA in Verbindung gebracht. Der SNP rs356219 zeigte in zwölf Studien mit Patienten aus Russland, Deutschland, Spanien, Japan, China, den USA, dem Vereinigten Königreich und den Niederlanden eine robuste Assoziation als gemeinsamer Anfälligkeitsmarker. Auch der SNP rs11931074 zeigte in sieben Studien einen signifikanten Zusammenhang mit einem erhöhten Morbus-Parkinson-Risiko, von denen vier in chinesischen Proben durchgeführt wurden.

Die Varianten rs356221, rs356165 und rs356182 im 3′ UTR tragen ebenfalls signifikant zur Erhöhung des Morbus-Parkinson-Risikos in Deutschland , USA , China , Taiwan und den Niederlanden bei. Diese Ergebnisse untermauern die Rolle eines posttranskriptionellen Mechanismus in der PD-Ätiologie. Die Variante rs356165 war die aussagekräftigste.

4. Wechselwirkungen zwischen SNCA-SNPs und Umweltfaktoren

Trotz der Bedeutung von Umweltdaten für das Verständnis der Ätiologie von PD enthalten die meisten Studien nur wenige oder gar keine Informationen über mögliche Zusammenhänge zwischen SNCA-SNPs und Umweltfaktoren (Tabelle 3).

Die sporadische Parkinson-Krankheit wird als Ergebnis komplexer Wechselwirkungen zwischen genetischen und umweltbedingten Risikofaktoren angesehen. Berufliche Pestizidexposition, das Leben auf dem Land und das Trinken von Brunnenwasser erhöhen Berichten zufolge das Risiko für Parkinson. Im Gegensatz dazu wurden Zigarettenrauchen und Koffeinkonsum als schützende Faktoren hervorgehoben. Darüber hinaus wurde, wenn auch weniger konsequent, ein geringeres Parkinson-Risiko mit Alkoholkonsum in Verbindung gebracht. Mögliche Wechselwirkungen zwischen SNCA-SNPs und Pestizidexposition, Rauchgewohnheiten, Kopfverletzungen oder Kaffee- und Alkoholkonsum wurden in einigen wenigen Studien untersucht. Insgesamt zeigten die Daten einige paarweise Wechselwirkungen, die jedoch nach der Bonferroni-Korrektur kein signifikantes Niveau erreichten. So fanden Miyake et al., Chung et al. und Gao et al. zwar einen signifikanten Schutzeffekt der Rauchgewohnheiten gegen Morbus Parkinson, was epidemiologische Daten bestätigt, aber nur die erste Studie fand signifikante Wechselwirkungen zwischen den SNPs rs356219 und rs356220 und dem Rauchen.

Meta-Analysen haben die inverse Assoziation zwischen Zigarettenrauchen und Morbus Parkinson-Risiko konsequenter bestätigt als andere Umweltfaktoren (Wohnen auf dem Land, Brunnenwasserverbrauch, Landwirtschaft und Einsatz von Pestiziden). Einer der Mechanismen, die dieser Neuroprotektion zugrunde liegen sollen, ist die Verringerung der Gehirnkonzentration des Enzyms Monoaminoxidase B (MAO B), einer Isoform, die selektiv Dopamin metabolisiert. Diese Verringerung würde den Dopaminspiegel erhöhen und die Produktion von Wasserstoffperoxid und die Rate des oxidativen Stresses verringern. Eine andere Erklärung ist, dass Rauch die Aktivität des Enzyms Cytochrom P-450 induziert. Dieses Enzym ist für den Metabolismus von Antipsychotika und die Entgiftung bestimmter Umweltgifte wie MPTP verantwortlich. In diesem Zusammenhang untersuchte eine in europäischen Ländern durchgeführte Fall-Kontroll-Studie Polymorphismen, die für die Expression und den Metabolismus von im Tabakrauch enthaltenen Substanzen im Gehirn von Bedeutung sind, und bestätigte signifikante Interaktionen von SNPs in Genen der Cytochrom-P-450-Enzymfamilie (GSTM1, GSTP1 und NAT2). Es gibt jedoch keine Informationen über die Mechanismen, die die biologische Interaktion zwischen SNCA-Genotypen und Zigarettenrauchen erklären.

5. Wechselwirkungen zwischen SNCA-SNPs und klinischen Ergebnissen bei Parkinson

Der Einfluss von Polymorphismen auf die phänotypische Variabilität von Parkinson bleibt unklar. Nur wenige Studien untersuchten speziell ihre Assoziationen mit bestimmten Aspekten der Krankheit, wie z. B. der Krankheitsgeschichte und den klinischen Ergebnissen (Tabelle 4).

Das Alter bei Krankheitsbeginn ist der am häufigsten untersuchte und gut etablierte Aspekt der Krankheitsgeschichte. Polymorphismen im Promotor (REP1), in den Introns (rs2736990, rs894278) und in der 3′-Region (rs356219 und rs356165) werden als Prädiktoren für ein früheres Auftreten von Morbus Parkinson in australischen, chinesischen, spanischen, deutschen und britischen Proben angesehen. Die Identifizierung von genetischen Merkmalen, die mit dem Ausbruch von Parkinson in Verbindung gebracht werden, birgt ein erhebliches Potenzial für die gezielte Ausrichtung von Therapien. In Anbetracht der Tatsache, dass die Neurodegeneration dem Auftreten motorischer Symptome vorausgeht, ist es von entscheidender Bedeutung, das Risiko der Entwicklung von Morbus Parkinson vor den klinischen Manifestationen vorherzusagen.

Obwohl zu erwarten ist, dass SNCA-Varianten einzelne Merkmale oder Phänotypen von sporadischem Morbus Parkinson beeinflussen, wurde diese Assoziation in den Studien nur unzureichend erforscht. In einer Längsschnittstudie mit einer nordamerikanischen Stichprobe zeigten Ritz et al., dass die REP1-263 bp-Promotorvariante und das G-rs356165-Allel Risikofaktoren für eine schnellere motorische Progression bei kaukasischen und nicht-kaukasischen Parkinson-Patienten sind (OR 1,66; 95% CI: 0,96-2,88). Wang et al. fanden einen schützenden Zusammenhang zwischen dem T-rs11931074-Allel und der motorischen Schwere. In einer größeren Stichprobe kaukasischer Patienten zeigten Markopoulou et al. jedoch, dass das REP1-263 pb-Allel das Risiko der Entwicklung motorischer Beeinträchtigungen verringert. Diese Divergenz kann auf Unterschiede in den Methoden der motorischen Bewertung zurückzuführen sein. Laut Markopoulou et al. könnten die Diskrepanzen auch auf eine duale und zeitabhängige Rolle von SNCA hindeuten.

Beeinträchtigungen der Geruchsfunktion sind ein häufiges nichtmotorisches Merkmal der Parkinson-Krankheit im Frühstadium, und der Genotyp TT-rs11931074 kann das Risiko einer Hyposmie bei Parkinson-Fällen erhöhen.

Wenige andere Studien wiesen auf schwache oder fehlende Assoziationen mit klinischen Ergebnissen wie Angst oder Depression, Schlaf- und autonomen Störungen sowie kognitiven Beeinträchtigungen hin. Was die kognitiven Merkmale betrifft, so wiesen Markopoulou et al. nach, dass das REP1-259 pb-Allel das Risiko für kognitive Beeinträchtigungen erhöht. Trotta et al. fanden signifikante Assoziationen der Allele C-rs10018362, T-rs7689942 und G-rs1348224 mit Parkinson und Demenz und identifizierten außerdem einen spezifischen Haplotyp im Intron 4 von SNCA (C-rs62306323 und T-rs7689942), der mit einem erhöhten Risiko für Parkinson und Demenz assoziiert ist. Es ist wichtig zu erwähnen, dass die begrenzten Daten über SNP-Assoziationen mit dem PD-Phänotyp in Querschnittsstudien mit einem einzigen Ereignis der klinischen Bewertung zusammenhängen könnten, was mögliche Auswirkungen verschleiern könnte. Studien zu solchen Assoziationen könnten eine wichtige klinische Anwendbarkeit der signifikanten Ergebnisse von Genotypisierungsstudien liefern. Weitere Studien zur Bewertung spezifischer klinischer Aspekte, insbesondere mit Längsschnittdesigns, sind erforderlich, um das Verständnis dafür zu verbessern, wie genetische Faktoren zur Parkinson-Krankheit beitragen.

6. Biologische Auswirkungen von SNCA-SNPs

Es gibt immer mehr Belege für die biologischen Auswirkungen von genetischen Varianten in SNCA, möglicherweise durch Veränderung der Alpha-Synuclein-Expression. In den in Tabelle 5 aufgeführten Studien wurden die Assoziationen von SNCA-REP1- und 3′-Varianten (rs356219 und 11931074) und peripheren Alpha-Synuclein-Spiegeln in chinesischen und nordamerikanischen Populationen untersucht. Mata et al. fanden einen Zusammenhang zwischen dem Genotyp CC-356219 und erhöhten Plasmaspiegeln von Alpha-Synuclein. Eine Variation in der REP1-Region könnte sich auf die Transkriptionsaktivität auswirken, indem sie die Expression von Alpha-Synuclein und die daraus resultierende Proteinakkumulation erhöht. SNCA-Duplikation und -Triplikation bei familiärer Parkinson-Erkrankung wurden mit erhöhten mRNA-Expressionswerten und der Schwere der Erkrankung in Verbindung gebracht.

In Postmortem-Gehirngewebestudien wurden die SNPs der 3′-Region rs356219 , rs356165 und rs11931074 mit einer erhöhten Genexpression in Verbindung gebracht. Für rs356219 korrelierte der heterozygote CT-Genotyp mit höheren SNCA-mRNA-Spiegeln in der Substantia nigra von Parkinson-Patienten. Der schützende TT-Genotyp ging jedoch mit einer höheren Expression im Kleinhirn einher, einer Struktur, die im Verlauf der Parkinson-Krankheit eher erhalten bleibt. In ähnlicher Weise wiesen die Träger des G-rs356219-Allels höhere Konzentrationen der SNCA112-mRNA-Isoform im frontalen Kortex auf. Darüber hinaus wiesen Parkinson-Patienten im Vergleich zu Kontrollpersonen höhere Konzentrationen von SNCA-112- und SNCA-98-Transkripten im Kleinhirn und im okzipitalen Kortex auf.

Linnertz et al. untersuchten die Auswirkungen von SNCA-SNPs in 5′- und 3′-Regionen auf die SNCA-Expression in postmortalen Gehirnen von neurologisch normalen Probanden. Bei REP1 korrelierte der Genotyp 256 bp/256 bp mit niedrigeren SNCA-mRNA-Spiegeln, was die Hypothese bestätigte, dass verringerte SNCA-Spiegel vor der Krankheit schützen. Unerwarteterweise korrelierten die schützenden Genotypen AA-rs356219 und AA-rs365165 in der 3′-Region mit höheren SNCA-mRNA-Spiegeln in der Schläfenrinde und der Substantia nigra, was auf eine erweiterte regulatorische Wirkung dieser Region auf die gesamten SNCA-mRNA-Spiegel hinweist.

In In-vivo-Studien zeigten Patienten mit SNP rs2583988-Genotypen keine Veränderungen der Alpha-Synuclein-Spiegel in mononukleären Zellen des peripheren Blutes, während die Proteinspiegel in Abwesenheit des REP1-Risikoallels reduziert waren. Bei den SNPs in der 3′-Region wiesen Träger des T-rs11931074-Allels reduzierte Proteinkonzentrationen im Serum auf, während bei Trägern des C-rs356219-Allels ein höherer Alpha-Synuclein-Spiegel im Plasma beobachtet wurde.

7. Genetischer Hintergrund, ethnische Zugehörigkeit und die Wirkung von SNCA-SNPs

Methodische Aspekte wie Unterschiede in der Stichprobengröße, Kontrolle der Bevölkerungsschichtung und statistische Analysen können die Diskrepanzen bei den Auswirkungen der SNPs in den verschiedenen Studien erklären. Darüber hinaus ist es üblich, den Einfluss von Störvariablen wie Geschlecht, Alter und ethnischem Hintergrund auszuschließen, was die Ergebnisse erheblich verändern kann.

Die meisten Studien wurden in europäischen, nordamerikanischen und asiatischen Ländern durchgeführt, d. h. in Populationen mit überwiegend kaukasischem und asiatischem genetischem Hintergrund. Obwohl ethnische Unterschiede eine Verallgemeinerung der Ergebnisse genetischer Studien ausschließen können, zeigten viele der SNPs ähnliche Auswirkungen in Gruppen mit unterschiedlichem genetischen Hintergrund. So blieb beispielsweise der SNP rs356219 in Studien, die in nordamerikanischen, spanischen, russischen und chinesischen Populationen durchgeführt wurden, ein wichtiger Risikofaktor für Parkinson. Angesichts der Bedeutung der Ergebnisse und der Aussichten auf klinische Fortschritte scheint es jedoch notwendig, diese Untersuchungen auf andere Kontinente auszudehnen, um zu bestätigen, ob diese genetischen Effekte in verschiedenen Populationen konsistent sind, und um die Auswirkungen der Heterogenität zwischen den Populationen zu überprüfen.

Schließlich ist es notwendig, neben den Varianten im SNCA-Gen auch die Rolle der Interaktionen zwischen mehreren genetischen Varianten beim Krankheitsrisiko und dem klinischen Profil zu berücksichtigen. So wurde beispielsweise bei Untersuchungen der phänotypischen Vielfalt bei Morbus Parkinson eine Assoziation zwischen SNCA und MAPT festgestellt. Diese Assoziation trug in einer chinesischen Stichprobe zu einem erhöhten kognitiven und motorischen Schweregrad bei und beeinflusste in einer britischen Stichprobe die Entwicklung von kognitiven Beeinträchtigungen und Demenz. Darüber hinaus wurden Polymorphismen in GAB und LRRK2 in einer europäisch-amerikanischen Population bzw. in einer spanischen Stichprobe mit einem früheren Alter beim Ausbruch der Krankheit in Verbindung gebracht. Bei Nordamerikanern sagten APOE-Varianten eine geringere kognitive Leistung bei Parkinson-Patienten voraus.

8. Schlussfolgerungen

In dieser Übersicht wurden die Beiträge von Polymorphismen im SNCA-Gen zur Anfälligkeit für Parkinson und zum klinischen Phänotyp zusammengefasst. In den meisten Studien wurde der Einfluss von Polymorphismen in mehreren Regionen des SNCA-Gens hervorgehoben, wie der Promotorregion (REP1-SNCA), dem 3′-Ende (z. B. rs11931074 und rs356219), den 3′ untranslatierten Regionen (z. B. rs356165) und Introns (z. B. rs7684318, rs894278 und rs276990). Darüber hinaus betonen wir, dass es notwendig ist, die klinische Anwendbarkeit dieser Daten zu erweitern sowie die Rolle von SNCA-Variationen in Populationen mit unterschiedlichem ethnischen Hintergrund zu untersuchen.

Interessenkonflikte

Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben.

Dankbarkeit

Die Autoren danken den Förderorganisationen Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) (Grant no. 402054/2010-5), Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), Fundação de Apoio à Pesquisa do Estado do Rio Grande do Norte (FAPERN/PRONEX), und Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) (Grant no. 2015/12308-5).