Von Angesicht zu Angesicht erkennen und kommunizieren wir am häufigsten miteinander. Das Erkennen von individuellen Gesichtern ist nur möglich, weil das menschliche Gesicht so enorm variabel ist. Die extreme Ähnlichkeit des Gesichts von eineiigen Zwillingen, die von jedem Elternteil die gleiche Version jedes Gens geerbt haben und somit einen identischen Genotyp aufweisen, zeigt, dass die verschiedenen Gesichtsmerkmale, an denen wir Menschen erkennen, vererbt werden. Das bedeutet, dass sie größtenteils durch die besonderen Kombinationen der von den Eltern geerbten genetischen Varianten bestimmt werden. Unter einer genetischen Variante versteht man eine Version eines bestimmten Gens, die sich von anderen Versionen desselben Gens an einer bestimmten Position in der DNA unterscheidet. Die Tatsache, dass sich die Gesichtszüge von getrennt aufgewachsenen eineiigen Zwillingen genauso stark ähneln wie die von zusammen aufgewachsenen Zwillingen, untermauert die Ansicht, dass Umwelteinflüsse auf die Gesichtszüge in der Regel sehr begrenzt sind.
Gesichtsmerkmale, wie die Form der Nase, ein fliehendes Kinn oder die „Habsburgerlippe“, werden in Familien oft von Generation zu Generation weitergegeben. Unser Ziel war es, spezifische genetische Varianten zu identifizieren, die bestimmte Gesichtsmerkmale bestimmen. Um dies zu erreichen, was bisher nicht möglich war, mussten wir komplizierte statistische Verfahren zur Analyse von Gesichtsbildern menschlicher Probanden anwenden.
Unser Ausgangspunkt war eine große Sammlung dreidimensionaler Gesichtsbilder, die mit einer kommerziellen Hochtechnologiekamera aufgenommen wurden. Diese Bilder lieferten uns nach einiger Manipulation eine Definition jedes Gesichts in Form von 30.000 Punkten auf der Gesichtsoberfläche, also eine dreidimensionale Karte des Gesichts. Um die Merkmale der verschiedenen Gesichter zu vergleichen, haben wir alle Gesichtsbilder übereinander gelegt. Dazu werden die Bilder zunächst in Bezug auf eine Reihe von Orientierungspunkten überlagert, z. B. an der Nasenspitze oder in den Augen- oder Mundwinkeln. Dieses Verfahren ähnelt dem, das Francis Galton, ein Pionier der Gesichts- und Zwillingsstudien, vor fast 150 Jahren angewandt hat, aber heute verfügen wir über hochentwickelte Computerwerkzeuge und Hightech-Kameras, die das Ausmaß, in dem wir alle Bilder miteinander überlagern können, enorm verbessern.
Wir haben Freiwillige aus drei Quellen verwendet: a) 1832 einzigartige Freiwillige aus unserer sehr gut charakterisierten People of the British Isles (PoBI)-Studie, b) 1567 einzigartige Zwillinge aus der TwinsUK-Kohorte, etwa gleich viele eineiige und zweieiige Zwillinge, und c) 33 Bilder von Ostasiaten, hauptsächlich Chinesen.
Die Gesichtsbilder der Zwillinge ermöglichten uns den nächsten wichtigen Schritt in der Analyse, nämlich die Identifizierung der Gesichtsmerkmale, die wahrscheinlich eine hohe Erblichkeit aufweisen. Zwei Personen, die eineiige Zwillinge sind, haben den gleichen Satz genetischer Varianten (DNA-Sequenzen). Es sind diese Varianten, die ihre Gesichtszüge bestimmen und zu sehr ähnlichen Gesichtern führen. Die Gesichtszüge werden durch zusammengehörige Gruppen von Punkten auf dem Gesicht definiert, ähnlich wie die Hügel und Täler auf einer
3-dimensionalen Landkarte.
Die Position eines Punktes auf dem Gesichtsbild eines Mitglieds eines eineiigen Zwillingspaares sollte der Position des entsprechenden Punktes auf dem Bild des anderen Zwillings sehr ähnlich sein. Das Ausmaß der Abweichung ist ein Maß für die nicht genetischen Umwelteinflüsse auf die Position dieses Punktes im Gesicht. Im Gegensatz dazu können zwei Personen, die nicht eineiige Zwillinge sind, unterschiedliche genetische Varianten aufweisen, die zumindest einige ihrer Gesichtszüge bestimmen. Die Position desselben Punktes auf dem Gesichtsbild eines der zweieiigen Zwillinge wird daher tendenziell nicht so nahe an der Position des entsprechenden Punktes auf dem Bild des anderen Zwillings liegen, als wenn sie eineiige Zwillinge wären. Das Ausmaß, in dem die Punkte bei den nicht-identischen Zwillingen weiter auseinander liegen als bei den eineiigen Zwillingen, ist ein Maß für die genetischen Einflüsse auf diesen Punkt, das Genetiker als Erblichkeit bezeichnen. Mit Hilfe weiterer komplexer statistischer Verfahren können wir jeden Punkt auf dem Gesicht nach seiner auf diese Weise gemessenen Heritabilität gewichten.
Die Auswirkung dieser Gewichtung ist in Abbildung 1 zu sehen, in der wir die Häufigkeit von Punkten auf dem Gesichtsprofil mit unterschiedlichen Heritabilitäten aufgetragen haben. Der Grad der Erblichkeit für eine bestimmte Position reicht von 1, wenn die Messung bei eineiigen Zwillingspaaren immer genau gleich, bei zweieiigen Zwillingen aber unterschiedlich ist, bis zu 0, wenn die Unterschiede zwischen eineiigen Zwillingen genauso groß sind wie die zwischen zweieiigen Zwillingen und somit alle nicht genetisch, sondern hauptsächlich umweltbedingt sind. Die roten Spalten stehen für die gewichteten Werte, die blauen für die ursprünglichen Werte und die violetten für die Überlappung. Das rote Profil ist im Durchschnitt deutlich höher und viel schmaler als das blaue, was den positiven Effekt der Gewichtung zeigt.
Abbildung 1: Vergleich der Profilheritabilitäten für ursprüngliche und heritabilitätsgewichtete Werte.
Die nächste Herausforderung besteht darin, die Gesichtsmerkmale zu definieren, die für die genetische Analyse auf der Grundlage von Gruppen assoziierter Punkte verwendet werden sollen. Hierfür verwenden wir die mit der Heritabilität gewichteten Punkte in der Annahme, dass dies ein Merkmal ergibt, das insgesamt wahrscheinlich stärker vererbbar ist als das mit den ungewichteten Punkten erhaltene. Die gewichteten Punkte wurden für das verwendet, was Statistiker als PCA bezeichnen, was für Principal Components Analysis steht. Auf diese Weise werden aus den Daten die Merkmale herausgefiltert, die am stärksten variabel sind. Jede PCA, von denen es bei komplexen Daten wie den Gesichtsbildern bis zu 50 oder mehr geben kann, ist an sich ein Maß für ein Gesichtsmerkmal, analog zum Abstand zwischen den Augen, das jedoch verschiedene Messungen auf der Grundlage einer Gruppe von Punkten zu einem einzigen Wert kombiniert.
Bislang haben wir bei der Definition von Gesichtsmerkmalen keine spezifischen genetischen Informationen verwendet. Wir haben DNA-basierte genetische Informationen über etwa 500.000 Varianten für jede der etwa 1500 Personen unserer PoBI-Freiwilligen, von denen wir Bilder haben, und für eine ähnliche Anzahl der TwinsUK-Freiwilligen mit Bildern. Der nächste Schritt bestand daher darin, nach spezifischen genetischen Varianten zu suchen, die signifikant mit unseren PCA-basierten Gesichtsmerkmalen assoziiert sind.
Unser Ansatz für die genetische Analyse basiert auf der Idee, dass Unterschiede in den Gesichtsmerkmalen als diskrete, individuell identifizierbare Merkmale analysiert werden sollten und nicht als quantitatives Maß, wie etwa die Größe einer Person. Wir können eine Person nicht allein an ihrer Größe oder an einem einzelnen quantitativen Gesichtsmerkmal wie dem Abstand zwischen den Augen oder dem Verhältnis von Höhe zu Breite des Gesichts erkennen. Wir gehen damit um, indem wir uns auf die Personen konzentrieren, die sich in den extremen oberen oder unteren 10 % der von der PCA ermittelten Werte befinden, und fragen, ob sie einen oder mehrere der 500 000 genetischen Marker stärker teilen als die Personen, die sich nicht in diesen Extremen befinden. Anhand der Freiwilligen der Britischen Inseln wählten wir aus den 500.000 getesteten Genvarianten Kandidaten für eine weitere Analyse aus, die auf der Signifikanz des Unterschieds zwischen den Extremen und den Nicht-Extremen sowie auf der Größe dieses Unterschieds basierte. Anschließend haben wir untersucht, ob sich einer dieser Kandidaten-Effekte bei den etwa 1500 TwinsUK-Freiwilligen wiederholte. Auf diese Weise haben wir drei spezifische und replizierte genetische Varianten mit relativ großen Auswirkungen identifiziert, zwei für Merkmale des Gesichtsprofils und eine für die Augenpartie. Jede dieser drei Varianten hat einen Partner mit einer anderen DNA-Sequenz an derselben kritischen Position, und in jedem Fall hat die positiv assoziierte Variante eine PoBI-Populationshäufigkeit von etwa 10 %, während die Partnervariante eine höhere Häufigkeit von etwa 90 % aufweist. Wir bezeichnen die assoziierte Variante als a und ihren Partner als A, und da Gene paarweise vorkommen, gibt es drei Kombinationen dieser Varianten, aa, Aa und AA.
Die erste dieser Varianten, die in einem Gen namens PCDH15 gefunden wurde, erhöhte die Wahrscheinlichkeit, die in Abbildung 2C gezeigten weiblichen Merkmale zu haben, bei den britischen Frauen, die beide Kopien der Variante (aa) trugen, um mehr als das Siebenfache im Vergleich zu denjenigen, die nur eine (Aa) oder keine Kopie (AA) der Variante hatten. Diese Variante wird auch mit Merkmalen assoziiert, die sich zwischen den britischen und den ostasiatischen Probandinnen unterscheiden. Man beachte das nach oben gebogene Ende der Nase und der Oberlippe sowie das fliehende Kinn in Abbildung 2A, das dem Durchschnitt der chinesischen Gesichter entspricht, und in Abbildung 2B, der eher chinesischen Gruppe der PoBI-Personen, und vergleiche dies mit Abbildung 2C. Das Produkt des PCDH15-Gens wird in den Riechzellen und im Knorpel der Nase von sich entwickelnden Mäusen gefunden, was mit
einer möglichen Auswirkung der Variante, die wir beim Menschen gefunden haben, auf die Nase übereinstimmt.
Die zweite Variante, im Gen mit der Bezeichnung MBTPS1, ist mit dem in Abbildung 3 dargestellten Gesichtsunterschied verbunden. Dieser Unterschied wurde bei Frauen beobachtet, und die markante Untergruppe der Gesichter trug beide Kopien der Variante (aa). In diesem Fall ist die genetische Variante, die mit dem oberen extremen Phänotyp (Abbildung 3A) assoziiert ist, beim Afrikanischen Grünen Affen, beim Makaken und beim Olivpavian vorhanden (vermutlich als aa), während ihr Partner, die gemeinsame Variante, beim Orang-Utan, beim Gorilla, beim Schimpansen und beim Marmosetten vorhanden ist (vermutlich als AA), was darauf hindeutet, dass dieser Variantenunterschied mit den Gesichtsunterschieden zwischen diesen Primatengruppen in Zusammenhang stehen könnte.
Die dritte Variante im Gen mit der Bezeichnung TMEM163 ist bei beiden Geschlechtern mit einem Unterschied in den Augen verbunden, wie in Abbildung 4 dargestellt. Eine defekte Version dieses Gens spielt möglicherweise eine Rolle bei der so genannten Mukolipidose Typ IV, einer Erkrankung, die gelegentlich mit Anomalien im Gesicht, insbesondere im Bereich der Augenlider, einhergeht. In unseren Studien ist die Untergruppe der Personen, die beide Kopien der Variante (aa) tragen, mit dem oberen Extrem assoziiert, wie in Abbildung 4A dargestellt. Man beachte, dass die Augenbreite und die Augenhöhe (von der Unterseite der Augenbraue bis zur Oberseite des Augenlids) im oberen Extrem größer sind als im unteren Extrem.
Abbildung 2: PC2-Profil: Durchschnittliche Gesichter, unter Verwendung der Originalvariablen, für 14 ostasiatische Frauen (A) und die oberen 10% (mehr ostasiatisch) (B) und unteren 10% (mehr europäisch) (C) der PoBI-Frauen.
Jede der drei genetischen Varianten, die wir mit einem spezifischen Gesichtsmerkmal in Verbindung bringen konnten, erhöht die Wahrscheinlichkeit, das spezifische Merkmal zu haben, um
einen Faktor von mehr als 7 bei den britischen Freiwilligen, die beide Kopien (aa) der Variante tragen, im Vergleich zu denen, die nur eine (Aa) oder keine (AA) Kopie der Variante haben.
Abbildung 3: PC7-Profil: Durchschnittliche Profile weiblicher Gesichter unter Verwendung der Originalvariablen für die oberen 10 % (A) und unteren 10 % (C) der mit der Variante assoziierten Extreme und den Gesamtdurchschnitt (B).
Abbildung 4: PC1 Augen: Durchschnittliche Augenphänotypen unter Verwendung der Originalvariablen für die oberen 10 % (A), die unteren 10 % (C) und den Gesamtdurchschnitt (B).
Unser Erfolg bei der Suche nach diesen genetischen Varianten hängt weitgehend von unserer Fähigkeit ab, Gesichtsmerkmale zu identifizieren, die auf der Grundlage der Zwillingsdaten eine hohe Heritabilität aufweisen, sowie von der Wahl der Extreme für die Untersuchung der Assoziationen mit genetischen Varianten. Es scheint wahrscheinlich, dass in Zukunft viele weitere spezifische und relativ große Auswirkungen genetischer Varianten auf menschliche Gesichtsmerkmale mit Hilfe von Ansätzen, wie wir sie beschrieben haben, gefunden werden können. Dies ebnet den Weg zur Entschlüsselung der molekularen Mechanismen, durch die genetische Varianten die außergewöhnliche Variabilität des menschlichen Gesichtsausdrucks bestimmen.