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- Methoden für GRADE: HPV-Impfstoff für Männer
- Tables for GRADE: HPV Vaccine for Males
- Table 1. Quadrivalenter HPV-Impfstoff für Männer: Nutzen*
- Tabelle 2. Quadrivalenter HPV-Impfstoff für Männer: Evidenztyp des Nutzens
- Tabelle 3. Quadrivalenter HPV-Impfstoff für Männer: Zusammenfassung der Schäden aus RCTs vor der Zulassung bei Männern und Frauen
- Tabelle 4. Quadrivalenter HPV-Impfstoff für Männer: Harms from Postlicensure Vaccine Safety Datalink Observational Study in Females
- Tabelle 5. Quadrivalenter HPV-Impfstoff für Männer: Harms from Postlicensure Manufacturer Observational Study in Females
- Tabelle 6. Quadrivalenter HPV-Impfstoff für Männer: Evidence Type of Harms
- Tabelle 7. Zusammenfassung der Evidenztypen für Nutzen und Schaden: Quadrivalenter HPV-Impfstoff für Männer
- Tabelle 8. Überlegungen zur Formulierung von Empfehlungen: Quadrivalenter HPV-Impfstoff für Männer
Methoden für GRADE: HPV-Impfstoff für Männer
Die Belege für Nutzen, Schaden, Werte und Präferenzen sowie die Kosteneffizienz wurden gemäß den GRADE-Methoden überprüft (Ahmed F, et al). Die primäre politische Frage lautete: „Sollte HPV4 für die routinemäßige Anwendung bei 11-12-jährigen Jungen empfohlen werden?“ Als Nutzen wurde die Prävention von Genitalwarzen, analer intraepithelialer Neoplasie (AIN) und Analkrebs betrachtet. Als schädlich wurden schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE), venöse Thromboembolien (VTE), Synkopen und Anaphylaxie angesehen. Die Daten zur Wirksamkeit stammten aus einer randomisierten klinischen Studie zu HPV4 bei Männern; die Daten zu unerwünschten Wirkungen stammten aus randomisierten klinischen Studien zu HPV4 bei Männern und Frauen sowie aus Studien nach der Zulassung von HPV4 bei Frauen. Die Art der Evidenz für jede Studie beinhaltete eine Überprüfung des Studiendesigns, des Risikos der Verzerrung, der Inkonsistenz, der Indirektheit, der Ungenauigkeit und anderer Überlegungen.
Empfehlung Kategorie A: Empfehlung, die für alle Personen einer alters- oder risikobasierten Gruppe gilt. Empfehlungskategorie B: Empfehlung für die individuelle klinische Entscheidungsfindung. Evidenztyp 1: Randomisierte kontrollierte Studien oder überwältigende Evidenz aus Beobachtungsstudien. Evidenztyp 2: Randomisierte kontrollierte Studien mit wichtigen Einschränkungen oder außergewöhnlich starke Evidenz aus Beobachtungsstudien. Evidenztyp 3: Beobachtungsstudien. Evidenztyp 4: Klinische Erfahrungen und Beobachtungen, Beobachtungsstudien oder randomisierte kontrollierte Studien mit nennenswerten Einschränkungen. Quelle: Ahmed F, Temte JL, Campos-Outcalt D, Schünemann HJ; für die ACIP Evidence Based Recommendations Work Group (EBRWG). Methoden zur Entwicklung von evidenzbasierten Empfehlungen durch das Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) der U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Vaccine 29(49):9171-6, 2011.
Tables for GRADE: HPV Vaccine for Males
Table 1. Quadrivalenter HPV-Impfstoff für Männer: Nutzen*
| Ergebnis HPV 6-, 11-, 16-, 18-bezogen | Anzahl. Probanden (# Studien) | Inzidenz bei Kontrollen | Inzidenz bei Geimpften | Wirksamkeit des Impfstoffs (95% CI) | Risikodifferenz pro 1000 (95% CI) | Zahl der Geimpften erforderlich |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Bevölkerung: Männera | ||||||
| Genitalwarzen | 2798 (1 RCT) |
1,99% | 0.22% | 89,3% (65,3, 97,9) |
-18 (-13, -20) |
56 |
| Bevölkerung: MSMb | ||||||
| Genitalwarzenc | 402 (1 RCT) |
4,33% | 0,51% | 88,1 (13.9, 99.7) | -38 (-6, -43) |
26 |
| AIN 1/2/3 | 402 (1 RCT) |
11.5% | 2.6% | 77.5% (39.6, 93.3) |
-89 (-46, -107) |
11 |
| IN 2/3 | 402 (1 RCT) |
6,3% | 1,5% | 74,9% (8,8, 95.5) |
-48 (-6, -59) |
21 |
AIN=anale intraepitheliale Neoplasie; MSM=Männer, die Sex mit Männern haben; CI=Konfidenzintervall; RCT=randomisierte kontrollierte Studie
Tabelle 1 Fußnoten
aNachbeobachtung 2,3 Jahre
bNachbeobachtung 2.6 Jahre
cPersönliche Mitteilung, Dr. Carlos Sattler, August 2011
dHäufig berichtet als Number Needed to Treat oder NNT
*Unter denjenigen, die alle 3 Impfstoffdosen erhielten und an Tag 1 seronegativ und von Tag 1 bis Monat 7 DNA-negativ für den jeweiligen HPV-Typ waren (pro Protokollpopulation)
Referenz: aus der Packungsbeilage. Wirksamkeit des Impfstoffs, Risikodifferenz und Anzahl der erforderlichen Impfungen berechnet mit GRADEpro Software
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Tabelle 2. Quadrivalenter HPV-Impfstoff für Männer: Evidenztyp des Nutzens
| Ergebnis | Design (# Studien) |
Risiko der Verzerrung | Inkonsistenz | Unmittelbarkeit | Ungenauigkeit | Andere Überlegungen | Beweisart |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Bevölkerung: Männer | |||||||
| Genitalwarzen | RCT (1) | Nicht schwerwiegend | Nicht schwerwiegend | Nicht schwerwiegend | Keine | 1 | |
| Bevölkerung: MSM | |||||||
| Genitalwarzen | RCT (1) | Keine ernsthaften | Keine ernsthaften | Nicht schwerwiegend | Nicht schwerwiegend | Keine | 1 |
| AIN 1/2/3 | RCT (1) | Nicht schwerwiegend | Nicht schwerwiegend | Nicht schwerwiegendb | Nicht schwerwiegend | Keine | 1 |
| AIN2/3 | RCT (1) | Nicht schwerwiegend | Nicht schwerwiegend | Ja,b | Nicht schwerwiegend | Keine | 2 |
MSM=Männer, die Sex mit Männern haben; AIN=anale intraepitheliale Neoplasie; CI=Konfidenzintervall; AIN=anale intraepitheliale Neoplasie; RCT=randomisierte kontrollierte Studie
Tabelle 2 Fußnoten
a AIN2/3 gilt als anale Präkanzeralläsion (Surrogat für Analkrebs), wegen Indirektheit um eine Stufe herabgestuft
b Evidenz bei MSM aus klinischer Studie verfügbar, kein Grund zur Annahme, dass die Wirksamkeit des Impfstoffs bei Jungen im Alter von 11-12 Jahren von der bei MSM beobachteten abweicht, wegen Indirektheit nicht herabgestuft
Referenz: Packungsbeilage Gardasil (quadrivalenter humaner Papillomavirus Typ 6, 11, 16 und 18 HPV)
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Tabelle 3. Quadrivalenter HPV-Impfstoff für Männer: Zusammenfassung der Schäden aus RCTs vor der Zulassung bei Männern und Frauen
| Ergebnis | Anzahl. Probanden (# Studien) |
Inzidenz bei Geimpften % |
Inzidenz bei Kontrollen % |
Zusammenfassendes Risiko Verhältnis (95% CI) |
|---|---|---|---|---|
| Männer | ||||
| SAE | 4723 (2 RCTs) | 0.4% | 0.5% | 0.88 (0.38, 2.06) |
| Synkope | 4723 (2 RCTs) | 0,04% | 0,1% | 0,50 (0,05, 5.52) |
| VTE | 4723 (2 RCTs) | 0 | 0 | NE |
| Anaphylaxie | 4722 (2 RCTs) | 0 | 0 | NE |
| Frauenb | ||||
| SAE | 18,893 (4 RCTs) | 1.1% | 1,1% | 0,97 (0,74, 1,27) |
| Synkope | 18,893 (4 RCTs) | 0,2% | 0.2% | 0,84 (0,45, 1,55) |
| VTE | 18,893 (4 RCTs) | 0,03% | 0,02% | 1,33 (0.30, 5.96) |
| Anaphylaxie | 18.893 (4 RCTs) | 0 | 0.01 | 0.33 (0.01, 8.20) |
NE= nicht abschätzbar; VTE=venöse Thromboembolie; RCT=randomisierte kontrollierte Studie; CI=Konfidenzintervall; SAE=schwere unerwünschte Ereignisse: FDA-Definition einschließlich Tod, Krankenhausaufenthalt, lebensbedrohliches Ereignis, Behinderung, kongenitale Anomalie oder Geburtsfehler, die einen Eingriff erfordern, oder andere schwerwiegende Ereignisse; VTE = tiefe Venenthrombose, Embolie, Thrombophlebitis, Thrombose oder Thrombophlebitis, oberflächlich
Tabelle 3 Fußnoten
aAus Merck-Protokollen 018 (Follow-up 2.5 Jahre), 020 (Nachbeobachtung 3 Jahre)
bAus Merck-Protokollen 007 (Nachbeobachtung 3 Jahre), 013 (Nachbeobachtung 3,7 Jahre), 015 (Nachbeobachtung 3,7 Jahre), 018 (Nachbeobachtung 2,5 Jahre)
Zusammenfassendes Risikoverhältnis berechnet mit RevMan-Software, feste Effekte
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Tabelle 4. Quadrivalenter HPV-Impfstoff für Männer: Harms from Postlicensure Vaccine Safety Datalink Observational Study in Females
| Outcome, Altersgruppe (yrs) |
No. verabreichter Dosen | Inzidenz in geimpfter Gruppe (pro 10.000 Impfungen)a |
Inzidenz in Vergleichsgruppe (pro 10,000 Impfungen) |
Relatives Risiko (95% CI)c |
|---|---|---|---|---|
| Syncopeb | ||||
| 9-18 | 351,630 | 17.35 | 21.72 | 0.86 (0.72, 1.02) |
| 19-26 | 150,544 | 11.29 | 19.31 | 0.54 (0,42, 0,75) |
| VTEb | ||||
| 9-18 | 292,302 | 0.274 | 0.137 | 1.98d (0.86, 3.94) |
| 19-26 | 176,194 | 0.624 | 0.851 | 0.73 (0.37, 1.31) |
| Anaphylaxie | ||||
| 9-26 | 600,558 | 0.017 | 0.015 | N/A |
VTE=venöse Thromboembolie; CI=Konfidenzintervall; N/A=nicht verfügbar
Tabelle 4 Fußnoten
a Für Synkope wurden beobachtete Raten dargestellt und das Risikofenster war Tag 0. Für VTE wurden die Raten nach Ort und Alter bereinigt. Das Risikofenster umfasste die Tage 1-42
b Die Vergleichsgruppe für Synkope war die gleichzeitig geimpfte Gruppe; für VTE war die historische Vergleichsgruppe
c Relatives Risiko, bereinigt nach Ort und Alter; simulierte Konfidenzintervalle zum Zeitpunkt des Erreichens der Obergrenze
d Bestätigte Fälle von VTE bei 9-17-Jährigen wiesen alle Risikofaktoren für VTE auf (Rauchen, Fettleibigkeit, Einnahme der Antibabypille, hyperkoaguläre Störungen)
e Vergleichsgruppe aus Bolkhe et al. Anaphylaxierisiko nach Impfung von Kindern und Jugendlichen. Pediatrics 2003.
Referenz: aus Gee J, et al. Monitoring the safety of quadrivalent human papillomavirus vaccine: findings from the Vaccine Safety Datalink.External Vaccine. 2011
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Tabelle 5. Quadrivalenter HPV-Impfstoff für Männer: Harms from Postlicensure Manufacturer Observational Study in Females
| Ergebnis | Anzahl. Personen | Inzidenz in geimpfter Gruppe (pro 1.000 Personenjahre) |
Inzidenz in Vergleichsgruppe (pro 1,000 Personenjahre) |
Relatives Risiko (95% CI)a |
|---|---|---|---|---|
| Synkope | 189,629 | 24.21 | 4.04 | 6.00 (3.91,9.21)b |
| VTE | 189,629 | 6.32 | 4.97 | 1,27 (0,57,2,86) |
| Allergische Reaktion oder anaphylaktischer Schock | 189,629 | 0.16 | 0,21 | 0,75 (0,32,1,78)c |
VTE=venöse Thromboembolie; CI=Konfidenzintervall
VTE umfasst die folgenden ICD-9-Codes: 452 Pfortaderthrombose, 453.0 Budd-Chiari-Syndrom, 453.1 Thrombophlebitis migrans, 453.2 Embolie & Thrombose der Vena cava inferior, 453.3 Embolie & Thrombose der Nierenvene, 453.4-453.9 Akute und chronische Venenembolie & Thrombose von tiefen oder oberflächlichen Gefäßen oder Venen an verschiedenen Stellen oder an unspezifizierter Stelle, V12.51 Persönliche Anamnese einer venösen Thrombose & Embolie.
Ergebnis ist definiert als Vorhandensein eines Diagnosecodes in der Notaufnahme oder im Krankenhaus im Impf-Risikozeitraum (Tag der Impfung für Synkope & allergische Reaktion/anaphylaktischer Schock, & 1-60 Tage nach der Impfung für VTE) oder im Selbstvergleich nach der Impfung (d.h., „Kontroll“-Zeitraum. Diese Kodes könnten ein neues Ereignis, einen bereits bestehenden Zustand, eine Vorgeschichte des Zustands, eine „Ausschlussdiagnose“, eine Fehlkodierung oder eine Fehldiagnose darstellen. Ein Diagnosecode bedeutet auch nicht, dass die Diagnose bestätigt ist. Eine Validierung dieser Kodes durch Überprüfung der Krankenakte wurde nicht vorgenommen.
Tabelle 5 Fußnoten
aDas relative Risiko wird durch das Odds Ratio approximiert, das aus der bedingten logistischen Regression gewonnen wird;
bFür Synkope deutet die Erhöhung des relativen Risikos mit einer unteren KI von mehr als 1 darauf hin, dass Synkope-Diagnosecodes am Tag der Impfung wahrscheinlicher sind als im Selbstvergleichszeitraum;
cFür allergische Reaktionen/anaphylaktischen Schock überprüfte der externe Sicherheitsausschuss die Krankenakten von Frauen mit Diagnosecodes & am Tag 0 und fand keinen Zusammenhang zwischen der Diagnose & und der Impfung mit dem vierwertigen HPV-Impfstoff.
Referenz: ACIP C. Velicer
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Tabelle 6. Quadrivalenter HPV-Impfstoff für Männer: Evidence Type of Harms
| Outcome | Design (# Studien, Geschlecht) |
Verzerrungsrisiko | Inkonsistenz | Indirektheit | Ungenauigkeit | Andere Überlegungen | Beweisart |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| SAE | RCT (2,M; 4,F) | Nicht schwerwiegend | Nicht schwerwiegend | Nicht schwerwiegenda | Jab | Keine | 2 |
| VTE | RCT (2,M; 4,F) | Nicht schwerwiegend | Nicht schwerwiegend | Nicht schwerwiegenda | Jab | Keine | 2 |
| O (2 F) | Ja | Nicht schwerwiegend | Jesb | Nicht schwerwiegend | Keine | 4 | |
| Synkope | RCT (2,M; 4,F) | Nicht schwerwiegend | Nicht schwerwiegend | Nicht schwerwiegenda | Jab | Keine | 2 |
| O (2 F) | Ja | Nicht schwerwiegend | Jesc | Nicht schwerwiegend | Keine | 4 | |
| Anaphylaxie | RCT (2,M; 4,F) | Nicht schwerwiegend | Nicht schwerwiegend | Nicht schwerwiegenda | Jab | Keine | 2 |
| O (2 F) | Ja | Nicht schwerwiegend | Ja | Nicht schwerwiegend | Keine | 4 |
VTE=venöse Thromboembolie; SAE=schwerwiegende unerwünschte Ereignisse; RCT=randomisierte kontrollierte Studie; O=Beobachtungsstudie
Tabelle 6 Fußnoten
aFrauen-Daten indirekt, jedoch Männer-Daten vorhanden, nicht herabgestuft
bRCTs mit kleiner Stichprobengröße, eine Stufe herabgestuft wegen Ungenauigkeit
cStudien, die bei Frauen durchgeführt wurden, eine Stufe herabgestuft wegen Indirektheit
dMögliche unkontrollierte Beeinflussung, eine Stufe herabgestuft wegen Verzerrungsgefahr
Zusammenfassung für Harm: Keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für Anaphylaxie, VTE oder SAE in 5 RCTs bei Männern und Frauen (1 RCT bei Männern und Frauen) und 2 Beobachtungsstudien bei Frauen. In einer von 7 Studien wurde festgestellt, dass Personen, die mit HPV4 geimpft wurden, am Tag der Impfung häufiger in Ohnmacht fielen als in einem anderen Zeitraum, in dem der Impfstoff nicht verabreicht wurde, was wahrscheinlich auf eine durch die Injektion verursachte Synkope zurückzuführen ist.
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Tabelle 7. Zusammenfassung der Evidenztypen für Nutzen und Schaden: Quadrivalenter HPV-Impfstoff für Männer
| Vergleichsgruppe | Nutzen und Schaden | Ergebnis | Studiendesign (# Studien, Geschlecht) |
Findings | Evidence type | Overall Evidence typeb |
|---|---|---|---|---|---|---|
| HPV-Impfung versus keine HPV-Impfung |
Nutzen | Genitalwarzen | RCT (1,M) | Erniedrigtes Risiko bei Geimpften | 1 | 2 |
| AIN1/2/3 | RCT (1,M) | Erhöhtes Risiko bei Geimpften | 1 | 2 | ||
| AIN2/3 | RCT (1,M) | Erhöhtes Risiko bei Geimpften | 2 | 2 | ||
| Harms | SAE | RCT (2,M; 4,F) | Kein Unterschied | 2 | 2 | |
| Synkope | RCT (2,M; 4,F) | Kein Unterschied | 2 | 2 | ||
| Synkope | O (2, F) | Erhöhtes Risiko bei Geimpftena | 4 | 2 | ||
| VTE | RCT (2,M; 4,F) | Kein Unterschied | 2 | 2 | ||
| VTE | O (2, F) | Kein Unterschied | 4 | 2 | ||
| Anaphylaxie | RCT (2,M; 4,F) | Kein Unterschied | 2 | 2 | ||
| Anaphylaxie | O (2, F) | Kein Unterschied | 4 | 2 |
RCT=randomisierte kontrollierte Studie; O=Beobachtungsstudie; F=Frau; M=Mann; VTE=venöse Thromboembolie; SAE=schwerwiegende unerwünschte Ereignisse
Tabelle 7 Fußnoten
a In einer Beobachtungsstudie wurde festgestellt, dass Personen, die mit HPV4 geimpft wurden, an dem Tag, an dem sie geimpft wurden, häufiger in Ohnmacht fielen als in einem anderen Zeitraum, in dem der Impfstoff nicht verabreicht wurde
b Gesamtevidenztyp 2, basierend auf der Evidenz aus dem stärksten Studiendesign für kritische Schäden und Nutzen
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Tabelle 8. Überlegungen zur Formulierung von Empfehlungen: Quadrivalenter HPV-Impfstoff für Männer
| Schlüsselfaktoren | |
|---|---|
| Abwägung zwischen Nutzen und Schaden | Nutzen ist größer als möglicher Schaden |
| Beweisart für Nutzen und Schaden | Evidenztyp 2 Nutzen Evidenztyp 2 Schaden RCT Evidenztyp 4 Schaden O |
| Wert | Hoher Stellenwert der Krebsprävention bei Männern durch die ACIP HPV Arbeitsgruppe |
| Kosten-Wirksamkeit | HPV4 ist am kosteneffektivsten, wenn alle HPV-assoziierten Folgen verhindert werden, die Kosten des Impfstoffs unter dem derzeitigen Preis liegen und die Durchimpfungsrate bei Frauen niedrig ist (z. B. 30% 3-Dosen-Durchimpfung im Alter von 12 Jahren) |
RCT=randomisierte kontrollierte Studie; O=Observationsstudie
Tabelle 8 Fußnoten
Zusammenfassung für Nutzen und Schaden: Der Nutzen ist größer als der potenzielle Schaden und der Evidenztyp ist insgesamt 2. Die Krebsprävention bei Männern hat einen hohen Stellenwert. Der vierwertige HPV-Impfstoff ist am kosteneffektivsten, wenn alle HPV-assoziierten Folgen verhindert werden, die Kosten des Impfstoffs unter dem derzeitigen Preis liegen oder die Durchimpfungsrate bei Frauen niedrig ist. Empfehlung für die routinemäßige Impfung von Männern im Alter von 11 oder 12 Jahren mit HPV4, verabreicht als 3-Dosis-Serie (Empfehlungskategorie A; Evidenztyp 2)
- C Velicer. ACIP Presentation. Post-Licensure Safety Study of Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine among 189,629 Females Presented at October 2011 ACIP Meeting.
- Ahmed F, Temte JL, Campos-Outcalt D, Schünemann HJ, für die ACIP Evidence Based Recommendations Work Group (EBRWG). Methoden zur Entwicklung evidenzbasierter Empfehlungen durch das ACIP der CDCExtern. Vaccine 2011;29(49):9171-76.
- Bohlke K, Davis RL, DeStefano F, Marcy SM, Braun MM, Thompson RS; Vaccine Safety Datalink Team. Epidemiologie der Anaphylaxie bei Kindern und Jugendlichen, die in einer Gesundheitsorganisation eingeschrieben sindExtern. J Allergy Clin Immunol 2004;113:536-42.
- Chesson HW, Ekwueme DU, Saraiya M, Dunne EF, Markowitz LE. Die Kosteneffizienz der HPV-Impfung für Männer in den Vereinigten StaatenExtern. Vaccine 2011;29:8443-50.
- Food and Drug Administration, Product approval information – licensing action, package insert: GardasilExtern (quadrivalenter humaner Papillomavirus Typ 6, 11, 16 und 18 HPV), Merck & Co. Whitehouse Station, NJ: Food and Drug Administration; 2009.
- Gee J, Naleway A, Shui I,et al. Monitoring the safety of quadrivalent human papillomavirus vaccine: findings from the Vaccine Safety DatalinkExternal. Vaccine 2011;29:8279-84.
- Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S, et al. Efficacy of quadrivalent HPV vaccine against HPV infection and disease in malesExternal. N Engl J Med 2011;364:401-11.
- Palefsky JM, Giuliano AR, Goldstone S, et al. HPV vaccine against anal HPV infection and anal intraepithelial neoplasiaExternal. N Engl J Med 2011;365:1576-85.
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