IL-6 Pathway

Der Ras-vermittelte Signalweg, der über SHC, GRB2 (Growth Factor Receptor Bound protein-2) und SOS1 (Son of Sevenless-1) stromaufwärts wirkt und MAP-Kinasen stromabwärts aktiviert, aktiviert Transkriptionsfaktoren wie Elk1 und NF-IL-6 (C/EBP-Beta), die über ihre eigenen kognitiven Response-Elemente im Genom wirken können. Diese Faktoren und andere Transkriptionsfaktoren wie Activating Protein-1 und SRF (Serum Response Factor), die auf viele verschiedene Signalwege reagieren, kommen zusammen, um eine Vielzahl von komplexen Promotoren und Enhancern zu regulieren, die auf IL-6 und andere Signalfaktoren reagieren. Zusätzlich zu den JAK/STAT- und Ras/MAP-Kinase-Wegen aktiviert IL-6 auch die PI3K (Phosphoinositid-3-Kinase). Die durch IL-6 aktivierte PI3K/Akt/NF-KappaB-Kaskade wirkt zusammen, um die maximale anti-apoptotische Wirkung von IL-6 gegen TGF-Beta (Transforming Growth Factor-Beta) zu erzielen. Der anti-apoptotische Mechanismus von PI3K/Akt wird auf die Phosphorylierung des BCL2 (B-Cell Leukemia-2) Familienmitglieds BAD (BCL2 Associated Death Promoter) durch Akt zurückgeführt. Das phosphorylierte BAD wird dann mit 14-3-3 assoziiert, das BAD von BCLXL abtrennt und so das Überleben der Zellen fördert. Die Regulierung des BCL2-Familienmitglieds wird auch als einer der anti-apoptotischen Mechanismen von STAT3 angesehen, von dem berichtet wurde, dass es in der Lage ist, BCL2 in Pro-B-Zellen zu induzieren. Es ist daher wahrscheinlich, dass beide anti-apoptotischen Signalwege, die durch IL-6 vermittelt werden, zu Mitgliedern der BCL2-Familie konvergieren, die stromaufwärts von Caspase3 wirken könnten. IL-6 blockiert auch die TGF-Beta-induzierte Aktivierung von Caspase3. Zusätzlich zur Induktion von BCL2 kann STAT3 direkt die Transkription von p21 hochregulieren, das an der Anti-Apoptose beteiligt ist. Die Beendigung der IL-6-artigen Zytokinsignalisierung erfolgt durch die Wirkung von Tyrosinphosphatasen, Proteasom- und JAK-Kinase-Inhibitoren SOCS (Suppressor of Cytokine Signaling), PIAS (Protein Inhibitors of Activated STATs) und die Internalisierung der Zytokinrezeptoren über GP130. Eine der wichtigsten Wirkungen von IL-6 ist die transkriptionelle Aktivierung von APP-Genen (Acute-Phase Plasma Proteins) in Leberzellen. SHP2 wirkt als negativer Regulator des JAK/STAT-Signalwegs, indem es teilweise die JAK-Aktivität herunterreguliert und dadurch indirekt die Induktion von STAT3-abhängigen APP-Genen mildert. IL-6 stimuliert verschiedene Arten von Leukozyten und die Produktion von Akutphasenproteinen in der Leber. Es ist besonders wichtig, um B-Zellen zur Differenzierung in antikörperbildende Zellen (Plasmazellen) zu veranlassen. IL-6 wird in den Blutkreislauf freigesetzt, wo es hormonähnlich wirkt und die Lipolyse und Fettoxidation anregt. In neueren Experimenten wurde gezeigt, dass die Infusion von IL-6 die Glukoseverwertung während einer hyperinsulinämischen euglykämischen Klammer bei gesunden Menschen erhöht. Die Behandlung von Myotubes mit IL-6 erhöht die Fettsäureoxidation, die basale und insulinstimulierte Glukoseaufnahme und die Translokation von GLUT4 zur Plasmamembran. Darüber hinaus erhöht IL-6 schnell und deutlich die AMPK (AMP-aktivierte Proteinkinase), und die metabolischen Wirkungen von IL-6 wurden in AMPK-dominant negativ infizierten Zellen aufgehoben. Schließlich vermittelt IL-6 entzündungshemmende Wirkungen, indem es die Produktion von entzündungshemmenden Zytokinen stimuliert und die TNFα-Produktion unterdrückt. Wir vermuten, dass IL-6 und andere aus dem Muskel stammende Zytokine (Myokine) eine Rolle bei der Prävention von Typ-2-Diabetes spielen könnten.