Influenzaviren gehören zur Familie der Orthomyxoviridae und haben ein einzelsträngiges, segmentiertes RNA-Genom. Die Influenzaviren werden auf der Grundlage ihrer Kernproteine in die Typen A, B und C eingeteilt. Die Viren des Typs A werden weiter nach ihren Hüllglykoproteinen mit Hämagglutinin- (HA) oder Neuraminidase- (NA) Aktivität unterteilt. Charakteristisch für viele RNA-Genom-Viren ist die hohe Mutationsrate und das häufige genetische Reassortment (Kombination und Umlagerung von genetischem Material), das zu einer Variabilität der HA- und NA-Antigene führt. Geringfügige Veränderungen in der Proteinstruktur von Influenza-A-Stämmen („antigene Drift“) treten häufig auf und ermöglichen es dem Virus, durch Umgehung der Immunerkennung wiederholte Influenzaausbrüche zu verursachen. Größere Veränderungen des Influenza-A-HA-Antigens („Antigenshift“) werden durch Reassortierung aus verschiedenen Influenza-A-Subtypen verursacht, z. B. zwischen tierischen und menschlichen Subtypen, und in seltenen Fällen können solche verschobenen Viren zu Stämmen führen, die große regionale oder globale Pandemieausbrüche verursachen können. Influenza-B- und -C-Viren befallen hauptsächlich Menschen, während Influenza-A-Viren eine Reihe von Säugetier- und Vogelarten infizieren. Nur die Typen A und B verursachen beim Menschen besorgniserregende Krankheiten.
Das Influenzavirus wird hauptsächlich durch Tröpfchen oder Atemwegssekrete infizierter Personen übertragen. Die Influenza tritt überall auf der Welt auf, mit einer jährlichen weltweiten Erkrankungsrate von schätzungsweise 5 – 10 % bei Erwachsenen und 20 – 30 % bei Kindern. Die Influenza ist mit einer erheblichen wirtschaftlichen Belastung verbunden, die sich aus den Kosten für die Gesundheitsfürsorge, den verlorenen Arbeits- oder Bildungstagen und den allgemeinen sozialen Beeinträchtigungen in allen Altersgruppen ergibt. Eine sekundäre bakterielle Lungenentzündung ist eine häufige Komplikation der Influenza-Infektion, insbesondere bei älteren Menschen und Personen mit bestimmten chronischen Krankheiten, und führt zu einem erheblichen Maß an Morbidität und Mortalität. Eine Influenzapandemie ist ein seltenes, aber wiederkehrendes Ereignis.
Der Schutz vor einer klinischen Erkrankung wird hauptsächlich durch Serumantikörper vermittelt, während IgA-Antikörper auf der Schleimhaut zur Resistenz gegen die Infektion beitragen. HA ist das wichtigste antigene Ziel von neutralisierenden Antikörpern. Aufgrund von Antigendrift und Antigenshift kann die Schutzwirkung der durch einen Stamm induzierten Antikörper jedoch mit der Zeit abnehmen oder verloren gehen, was dazu führt, dass der Einzelne relativ oder vollständig ungeschützt gegen die neuen im Umlauf befindlichen Stämme ist.
Influenza-Impfstoffe
Die Weltgesundheitsorganisation überprüft zweimal jährlich die weltweite epidemiologische Situation und empfiehlt gegebenenfalls neue Impfstämme in Übereinstimmung mit den verfügbaren Erkenntnissen. Im Allgemeinen sind saisonale Grippeimpfstoffe dreiwertig und enthalten eine Mischung aus Influenza-A- und -B-Stämmen, von denen angenommen wird, dass sie in der kommenden Saison am ehesten zirkulieren werden. Es wurden jedoch auch monovalente Impfstoffe gegen potenzielle Pandemiestämme hergestellt. Es ist inzwischen gängige Praxis, für die Produktion reassortierte Stämme zu verwenden, die eine hohe Ausbeute an den entsprechenden Oberflächenantigenen liefern. Reassortierte Stämme für die Impfstoffproduktion haben die Oberflächenglykoproteine (HA und NA) des zirkulierenden epidemischen Virus, aber die inneren Proteine eines standardisierten Produktionsstammes, wodurch ein Großteil der mit dem Umgang mit pathogenen Stämmen verbundenen Risiken vermieden wird. Für die Herstellung von Impfstoffen wird das Virus in Kükenembryonen oder Zellkulturen gezüchtet. Da es notwendig ist, schnell neue Impfstoffe als Reaktion auf die wahrscheinlich identifizierten Stämme herzustellen, müssen für die Entwicklung, Prüfung und Freigabe der Chargen von saisonalen und pandemischen Grippeimpfstoffen besondere gesetzliche Anforderungen gelten. Es gibt zwei Arten von Grippeimpfstoffen: ein inaktiviertes (abgetötetes) Präparat, das injiziert wird, und einen abgeschwächten Grippeimpfstoff, der normalerweise nasal verabreicht wird.
Es gibt drei Arten von inaktivierten Impfstoffen: Ganzvirusimpfstoffe, Split-Virusimpfstoffe und Subunit-Impfstoffe. Bei Impfstoffen mit gespaltenem Virus ist das Virus durch ein Detergens aufgespalten worden. Bei Subunit-Impfstoffen wurden HA und NA durch Entfernung anderer viraler Komponenten weiter gereinigt. Einige Formulierungen enthalten Adjuvantien, und die meisten Multidosis-Fläschchen enthalten das Konservierungsmittel Thiomersal. Attenuierte Influenza-Lebendimpfstoffe basieren auf einer temperatursensiblen Variante von Impfvirusstämmen, die sich gut im Nasen-Rachenraum, aber schlecht in den unteren Atemwegen replizieren.
Normung von Grippeimpfstoffen
Schriftliche Normen
Inaktivierte Impfstoffe
Die WHO-Empfehlungen für die Herstellung und Qualitätskontrolle von inaktivierten Grippeimpfstoffen wurden erstmals 1967 entwickelt und anschließend 1978, 1990 und 2003 überarbeitet. Die jüngste Überarbeitung berücksichtigt die Verwendung von Säugetierzellen für die Produktion, die Verwendung von Adjuvantien, die Entwicklung der reversen Genetik für die Erzeugung von Impfviren und die verstärkte Pandemieplanung.
- Empfehlungen für die Herstellung und Kontrolle von Influenza-Impfstoffen (inaktiviert), WHO Technical Report Series No. 927, Anhang 3
pdf, 236kb - Addendum to: Anhang 3 der Technischen Berichtsserie Nr. 927 der WHO – Kennzeichnungshinweise für inaktivierte Influenza-Impfstoffe zur Verwendung bei Schwangeren, TRS 1004, Anhang 8
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Attenuierte Lebendimpfstoffe
Die WHO-Empfehlungen für die Herstellung und Qualitätskontrolle von attenuierten Influenza-Lebendimpfstoffen wurden 1978 formuliert, um dem zunehmenden Interesse an der Immunisierung mit attenuierten Lebendviren Rechnung zu tragen, die durch den natürlichen Infektionsweg eingeführt wurden. Diese Empfehlungen wurden später überarbeitet und von der ECBS auf ihrer 60. Sitzung im Jahr 2009 angenommen.
- WHO recommendations to assure the quality, safety and efficacy of influenza vaccines (human, live attenuated) for intranasal administration, Technical Report Series, 977, Annex 4
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Pandemic vaccines
Guidance to provide National Regulatory Authorities (NRAs) and vaccine manufacturers with state of the art advice regarding regulatory pathways for pandemic influenza vaccines, regulatorische Erwägungen, die bei der Bewertung der Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit von Impfstoffkandidaten zu berücksichtigen sind, und Anforderungen an eine wirksame Überwachung von Influenzapandemieimpfstoffen nach dem Inverkehrbringen wurden von der ECBS 2007 und 2016 gebilligt.
Eine sorgfältige Risikobewertung und strenge Biosicherheits- und Biosicherheitsvorkehrungen sind in Labor- und Produktionsumgebungen erforderlich, um den sicheren Umgang mit humanen pandemischen Influenzaviren, Impfstoffkandidatenviren (CVVs) und Influenzaviren mit Pandemiepotenzial (IVPP) zu gewährleisten, da die unkontrollierte Freisetzung solcher Viren erhebliche Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit haben könnte. Im Jahr 2007 wurden die Risikobewertung der biologischen Sicherheit und die Leitlinien der WHO für die Herstellung und Qualitätskontrolle von Influenza-Pandemieimpfstoffen für den Menschen veröffentlicht, um auf die pandemische Bedrohung durch hochpathogene aviäre Influenzaviren (HPAI) A(H5N1) zu reagieren und die Entwicklung von Impfstoffen einzuleiten. Seitdem hat die Erfahrung mit der Verwendung von IVPP- und Pandemieviren bei der Entwicklung und Herstellung von CVVs weltweit zugenommen. Als Reaktion auf die Pandemie von 2009, die durch das Virus des Subtyps A(H1N1)pdm09 verursacht wurde, und das Auftreten niedrig pathogener aviärer Influenzaviren (LPAI) des Typs A(H7N9), die den Menschen infizieren und schwere Erkrankungen mit hoher Sterblichkeitsrate verursachen können, wurden die Leitlinien von 2007 von der WHO zweimal aktualisiert. Darüber hinaus wurden in mehreren WHO-Konsultationen – darunter die halbjährlichen WHO-Tagungen zur Zusammensetzung von Impfstoffen, der Globale Aktionsplan für Grippeimpfstoffe und die „Switch“-Sitzungen zur Grippeimpfstoffreaktion zu Beginn einer Pandemie – die Testfristen für CVVs als einer der Engpässe für eine schnelle Impfstoffreaktion identifiziert. Angesichts dieser und anderer Entwicklungen wurde die WHO von der Industrie, den Aufsichtsbehörden und den Laboratorien des Globalen Influenza-Überwachungs- und Reaktionssystems (GISRS) der WHO aufgefordert, die Leitlinien von 2007 zu überarbeiten. Nach einer Reihe von Konsultationen wurden die aktualisierten Leitlinien 2018 vom ECBS gebilligt und als Anhang 3 im TRS 1016 veröffentlicht.
- Regulatory preparedness for human pandemic influenza vaccines, TRS 963, Annex 2
pdf, 5.94Mb - Richtlinien zur regulatorischen Vorbereitung auf die Zulassung von pandemischen Influenzaimpfstoffen für den Menschen in Ländern, die keine Impfstoffe produzieren, TRS 1004, Anhang 7
pdf, 193kb - Richtlinien für die sichere Entwicklung und Herstellung von Impfstoffen gegen pandemische Influenzaviren beim Menschen und Influenzaviren mit pandemischem Potenzial, Anhang 3, TRS 1016
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Ersatz von Anhang 5 der WHO TRS Nr. 941; und die WHO 2009 A(H1N1) aktualisiert, sowie die WHO 2013 A/H1N1) aktualisiert - Generisches Protokoll für die Kalibrierung von Arbeitsreagenzien für saisonale und pandemische Influenza-Antigene durch die wesentlichen regulatorischen Laboratorien der WHO, TRS 979, Anhang 5
pdf, 192kb - WHO WG meeting on Revision of WHO TRS 941, Annex 5: WHO Biosafety Risk Assessment and Guidelines for the Production and Quality Control of Human Influenza Pandemic Vaccines, 9-10 May 2017
pdf, 180kb - Informelle Konsultation zur WHO Biosafety Risk Assessment and Guidelines for the Production and Quality Control of Roman Human Influenza Candidate Vaccine Viruses and Pandemic Vaccines, Genf, Schweiz, 23-24 April 2018
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Referenzmaterialien
Aufgrund des Bedarfs an Formulierungen, die mit den derzeit zirkulierenden Influenzastämmen übereinstimmen, werden Impfstoffkandidatenviren (Produktionsviren), die den für die Aufnahme in saisonale und pandemische Impfstoffe empfohlenen Viren entsprechen, von den WHO-Kollaborationszentren für Influenza-Referenz und -Forschung hergestellt und bei Bedarf an qualifizierte Einrichtungen verteilt.
Referenzantigene und Antiserumreagenzien für die Standardisierung von Impfstoffen werden von mehreren Laboratorien hergestellt. Diese werden vom Expertenkomitee für biologische Standardisierung (ECBS) aus Zeitgründen nicht als WHO-Referenzmaterialien festgelegt.
- Generisches Protokoll für die Kalibrierung von Arbeitsreagenzien für saisonale/pandemische Influenza-Antigene durch die WHO Essential Regulatory Laboratories
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Dieses Dokument enthält ein allgemeines Protokoll für die Kalibrierung von Influenza-Antigen-Arbeitsreagenzien durch die vier WHO Essential Regulatory Laboratories (ERLs). Es stellt den Konsens der ERLs über den Prozess der Zuweisung eines Potenzwertes zu einem neu etablierten Influenza-Antigen-Reagenz zur Verwendung bei der Potenzprüfung von inaktivierten Influenza-Impfstoffen dar. Ein Influenza-Antigen-Arbeitsreagenz (oder Referenzreagenz) ist ein Präparat aus inaktiviertem Vollvirus, das gefriergetrocknet und wie in diesem Dokument beschrieben kalibriert wurde.
Das Kalibrierungsverfahren umfasst die Herstellung eines flüssigen Primärstandards (PLS) und einer großen Charge gefriergetrockneten Antigens durch eines der ERLs. Der PLS wird an alle anderen ERLs zur unabhängigen Kalibrierung verteilt. Proben des gefriergetrockneten Antigens werden auch an die anderen ERLs verteilt und mit Hilfe von SRD gegen den PLS kalibriert.
Meeting Reports
- Executive summary of WHO consusltation on influenza vaccines for pregnant and lactating women: Anforderungen an klinische Daten für die Produktkennzeichnung.
pdf, 400kb - Executive Summary: WHO working group meeting on Labelling information of influenza vaccines intended to be used in pregnant women, 24-25 September 2015, Geneva, Switzerland
pdf, 214kb - Executive Summary: WHO informal consultation on labelling information of influenza vaccines intended to be used in pregnant women, 4-5 April 2016, Geneva, Switzerland
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Essential Regulatory Laboratories (ERL)
- Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), USA
- National Institute for Biological Standards and Control (NIBSC), Großbritannien
- National Institute for Infectious Disease (NIID), Japan
- Therapeutic Goods Administration (TGA), Australien.
Präqualifizierte Grippeimpfstoffe
Grippeimpfstoffe, sowohl pandemische als auch saisonale, sind für die Beschaffung durch UN-Organisationen präqualifiziert:
- Vaccine quality-prequalified vaccines