Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien
Die Verschreibung von Sulfamethoxazol- und Trimethoprim-Tabletten bei Fehlen einer nachgewiesenen oder stark vermuteten bakteriellen Infektion oder einer prophylaktischen Indikation ist wahrscheinlich nicht von Nutzen für den Patienten und erhöht das Risiko der Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien.
Folatmangel
Sulfamethoxazol und Trimethoprim sollten mit Vorsicht an Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion, an Patienten mit möglichem Folatmangel (z. B. ältere Menschen, chronische Alkoholiker, Patienten, die eine antikonvulsive Therapie erhalten, Patienten mit Malabsorptionssyndrom und Patienten mit Mangelernährung) und an Patienten mit schweren Allergien oder Bronchialasthma verabreicht werden.
Hämatologische Veränderungen, die auf einen Folsäuremangel hinweisen, können bei älteren Patienten oder bei Patienten mit vorbestehendem Folsäuremangel oder Nierenversagen auftreten. Diese Effekte sind durch eine Folinsäuretherapie reversibel.
Hämolyse
Bei Personen mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel kann eine Hämolyse auftreten. Diese Reaktion ist häufig dosisabhängig (siehe CLINICAL PHARMACOLOGY und DOSAGE AND ADMINISTRATION).
Hypoglykämie
Fälle von Hypoglykämie bei nicht-diabetischen Patienten, die mit Sulfamethoxazol und Trimethoprim behandelt werden, sind selten und treten gewöhnlich nach einigen Tagen der Therapie auf. Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, Lebererkrankungen, Unterernährung oder solche, die hohe Dosen von Sulfamethoxazol und Trimethoprim erhalten, sind besonders gefährdet.
Phenylalanin-Stoffwechsel
Es wurde festgestellt, dass Trimethoprim den Phenylalanin-Stoffwechsel beeinträchtigt, dies ist jedoch bei Patienten mit Phenylketonurie, die eine angemessene Diät einhalten, nicht von Bedeutung.
Porphyrie und Schilddrüsenunterfunktion
Wie bei allen Sulfonamid-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Porphyrie oder Schilddrüsenfehlfunktion Vorsicht geboten.
Verwendung zur Behandlung und Prophylaxe der Pneumocystis jiroveci Pneumonie bei Patienten mit erworbenem Immundefektsyndrom (AIDS): AIDS-Patienten vertragen Sulfamethoxazol und Trimethoprim möglicherweise nicht in gleicher Weise wie Nicht-AIDS-Patienten. Die Inzidenz von Nebenwirkungen, insbesondere Hautausschlag, Fieber, Leukopenie und erhöhte Aminotransferase (Transaminase)-Werte, bei der Therapie mit Sulfamethoxazol und Trimethoprim bei AIDS-Patienten, die gegen P. jiroveci-Pneumonie behandelt werden, ist Berichten zufolge stark erhöht im Vergleich zu der Inzidenz, die normalerweise mit der Anwendung von Sulfamethoxazol und Trimethoprim bei Nicht-AIDS-Patienten verbunden ist. Unerwünschte Wirkungen sind im Allgemeinen weniger schwerwiegend bei Patienten, die Sulfamethoxazol und Trimethoprim zur Prophylaxe erhalten. Eine leichte Unverträglichkeit von Sulfamethoxazol und Trimethoprim in der Vorgeschichte von AIDS-Patienten scheint keine Vorhersage für eine Unverträglichkeit der nachfolgenden Sekundärprophylaxe zu sein. 7 Wenn ein Patient jedoch einen Hautausschlag oder andere Anzeichen einer unerwünschten Reaktion entwickelt, sollte die Therapie mit Sulfamethoxazol und Trimethoprim neu bewertet werden (siehe WARNHINWEISE).
Die gleichzeitige Verabreichung von Sulfamethoxazol und Trimethoprim und Leucovorin sollte bei P. jiroveci Pneumonie vermieden werden (siehe WARNHINWEISE).
Elektrolytanomalien
Eine hohe Dosierung von Trimethoprim, wie sie bei Patienten mit P. jiroveci-Pneumonie angewendet wird, führt bei einer beträchtlichen Anzahl von Patienten zu einem progressiven, aber reversiblen Anstieg der Serumkaliumkonzentration. Selbst die Behandlung mit den empfohlenen Dosen kann eine Hyperkaliämie verursachen, wenn Trimethoprim an Patienten mit zugrundeliegenden Störungen des Kaliumstoffwechsels oder mit Niereninsuffizienz verabreicht wird oder wenn gleichzeitig Arzneimittel verabreicht werden, die bekanntermaßen eine Hyperkaliämie auslösen. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Überwachung des Serumkaliums angezeigt.
Schwere und symptomatische Hyponatriämie kann bei Patienten auftreten, die Sulfamethoxazol und Trimethoprim erhalten, insbesondere zur Behandlung der P. jiroveci-Pneumonie. Eine Untersuchung auf Hyponatriämie und eine entsprechende Korrektur ist bei symptomatischen Patienten erforderlich, um lebensbedrohliche Komplikationen zu verhindern.
Während der Behandlung ist auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr und Harnausscheidung zu achten, um eine Kristallurie zu vermeiden. Patienten, die „langsame Acetylierer“ sind, können anfälliger für idiosynkratische Reaktionen auf Sulfonamide sein.
Informationen für Patienten: Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass antibakterielle Arzneimittel, einschließlich Sulfamethoxazol und Trimethoprim-Tabletten, nur zur Behandlung bakterieller Infektionen verwendet werden sollten. Sie sind nicht zur Behandlung von Virusinfektionen (z. B. Erkältungskrankheiten) geeignet. Wenn Sulfamethoxazol und Trimethoprim-Tabletten zur Behandlung einer bakteriellen Infektion verschrieben werden, sollten die Patienten darauf hingewiesen werden, dass es zwar üblich ist, sich zu Beginn der Therapie besser zu fühlen, das Medikament aber genau nach Anweisung eingenommen werden muss. Das Auslassen von Dosen oder die nicht vollständige Beendigung der Therapie kann (1) die Wirksamkeit der unmittelbaren Behandlung verringern und (2) die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass Bakterien eine Resistenz entwickeln und in Zukunft nicht mehr mit Sulfamethoxazol und Trimethoprim-Tabletten oder anderen antibakteriellen Arzneimitteln behandelt werden können.
Die Patienten sollten angewiesen werden, eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr aufrechtzuerhalten, um Kristallurie und Steinbildung zu verhindern.
Durchfall ist ein häufiges Problem, das durch Antibiotika verursacht wird und normalerweise aufhört, wenn das Antibiotikum abgesetzt wird. Manchmal können Patienten nach Beginn einer Antibiotikabehandlung wässrige und blutige Stühle (mit oder ohne Magenkrämpfe und Fieber) auch noch zwei oder mehr Monate nach Einnahme der letzten Dosis des Antibiotikums entwickeln. In diesem Fall sollten die Patienten so schnell wie möglich ihren Arzt aufsuchen.
Laboruntersuchungen: Ein komplettes Blutbild sollte bei Patienten, die Sulfamethoxazol und Trimethoprim erhalten, häufig durchgeführt werden; wird ein signifikanter Abfall der Anzahl der gebildeten Blutbestandteile festgestellt, sollten Sulfamethoxazol und Trimethoprim abgesetzt werden. Urinuntersuchungen mit sorgfältiger mikroskopischer Untersuchung und Nierenfunktionstests sollten während der Therapie durchgeführt werden, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.
Arzneimittelwechselwirkungen:
Möglichkeit der Beeinflussung anderer Arzneimittel durch Sulfamethoxazol und Trimethoprim
Trimethoprim ist ein Hemmstoff von CYP2C8 sowie des OCT2-Transporters. Sulfamethoxazol ist ein Hemmstoff von CYP2C9. Vorsicht ist geboten, wenn Sulfamethoxazol und Trimethoprim zusammen mit Arzneimitteln verabreicht werden, die Substrate von CYP2C8 und 2C9 oder OCT2 sind.
Bei älteren Patienten, die gleichzeitig bestimmte Diuretika, vor allem Thiazide, erhalten, wurde über eine erhöhte Inzidenz von Thrombozytopenie mit Purpura berichtet.
Es wurde berichtet, dass Sulfamethoxazol und Trimethoprim die Prothrombinzeit bei Patienten verlängern können, die das Antikoagulans Warfarin (ein CYP2C9-Substrat) erhalten. Diese Wechselwirkung sollte beachtet werden, wenn Sulfamethoxazol und Trimethoprim an Patienten verabreicht wird, die bereits eine Therapie mit Antikoagulantien erhalten, und die Gerinnungszeit sollte erneut überprüft werden.
Sulfamethoxazol und Trimethoprim können den hepatischen Metabolismus von Phenytoin (ein CYP2C9-Substrat) hemmen. Sulfamethoxazol und Trimethoprim, verabreicht in einer üblichen klinischen Dosierung, erhöhten die Halbwertszeit von Phenytoin um 39 % und verringerten die metabolische Clearance von Phenytoin um 27 %. Bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Arzneimittel sollte auf eine mögliche übermäßige Wirkung von Phenytoin geachtet werden.
Sulfonamide können auch Methotrexat aus den Plasmaproteinbindungsstellen verdrängen und mit dem renalen Transport von Methotrexat konkurrieren, wodurch die Konzentration von freiem Methotrexat erhöht wird.
Es gibt Berichte über ausgeprägte, aber reversible Nephrotoxizität bei gleichzeitiger Verabreichung von Sulfamethoxazol und Trimethoprim und Cyclosporin bei Nierentransplantat-Empfängern.
Erhöhte Digoxin-Blutspiegel können bei gleichzeitiger Sulfamethoxazol- und Trimethoprim-Therapie auftreten, insbesondere bei älteren Patienten. Die Digoxin-Serumspiegel sollten überwacht werden.
Erhöhte Sulfamethoxazol-Blutspiegel können bei Patienten auftreten, die auch Indomethacin erhalten.
Gelegentliche Berichte deuten darauf hin, dass Patienten, die Pyrimethamin als Malariaprophylaxe in Dosen von mehr als 25 mg wöchentlich erhalten, eine megaloblastische Anämie entwickeln können, wenn Sulfamethoxazol und Trimethoprim verschrieben wird.
Die Wirksamkeit von trizyklischen Antidepressiva kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Sulfamethoxazol und Trimethoprim abnehmen.
Sulfamethoxazol und Trimethoprim potenziert die Wirkung von oralen Hypoglykämika, die durch CYP2C8 metabolisiert werden (z.B., Pioglitazon, Repaglinid und Rosiglitazon) oder CYP2C9 (z. B. Glipizid und Glyburid) metabolisiert oder über OCT2 renal ausgeschieden werden (z. B. Metformin). Eine zusätzliche Überwachung des Blutzuckerspiegels kann gerechtfertigt sein.
In der Literatur wurde ein einziger Fall von toxischem Delirium nach gleichzeitiger Einnahme von Sulfamethoxazol/Trimethoprim und Amantadin (ein OCT2-Substrat) berichtet. In der Literatur wurden drei Fälle von Hyperkaliämie bei älteren Patienten nach gleichzeitiger Einnahme von Sulfamethoxazol/Trimethoprim und einem Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer beschrieben. 8,9
Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Labortests: Sulfamethoxazol und Trimethoprim, insbesondere die Trimethoprim-Komponente, können einen Serum-Methotrexat-Assay stören, der mit der kompetitiven Bindungsprotein-Technik (CBPA) bestimmt wird, wenn eine bakterielle Dihydrofolat-Reduktase als Bindungsprotein verwendet wird. Keine Interferenz tritt jedoch auf, wenn Methotrexat mit einem Radioimmunoassay (RIA) gemessen wird.
Das Vorhandensein von Sulfamethoxazol und Trimethoprim kann auch den alkalischen Jaffé-Pikrat-Reaktionstest für Kreatinin stören, was zu Überschätzungen von etwa 10 % im Bereich der Normalwerte führt.
Kanzerogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit:
Kanzerogenese: Sulfamethoxazol war in einer 26-wöchigen Studie an tumorigenen Mäusen (Tg-rasH2) bei Dosen bis zu 400 mg/kg/Tag Sulfamethoxazol nicht karzinogen; dies entspricht der 2,4-fachen systemischen Exposition des Menschen (bei einer Tagesdosis von 800 mg Sulfamethoxazol b.i.d.).
Mutagenese: In-vitro-Rückmutationstests mit Bakterien nach dem Standardprotokoll wurden mit Sulfamethoxazol und Trimethoprim in Kombination nicht durchgeführt. Ein In-vitro-Chromosomenaberrationstest an menschlichen Lymphozyten mit Sulfamethoxazol/Trimethoprim war negativ. In In-vitro- und In-vivo-Tests an Tierarten schädigte Sulfamethoxazol/Trimethoprim die Chromosomen nicht. In-vivo-Mikronukleus-Tests waren nach oraler Verabreichung von Sulfamethoxazol/Trimethoprim positiv. Beobachtungen von Leukozyten, die von mit Sulfamethoxazol und Trimethoprim behandelten Patienten gewonnen wurden, ergaben keine Chromosomenanomalien.
Sulfamethoxazol allein war in einem bakteriellen In-vitro-Rückmutationstest und in In-vitro-Mikronukleustests mit kultivierten menschlichen Lymphozyten positiv.
Trimethoprim allein war negativ in In-vitro-Rückwärtsmutations-Bakterientests und in In-vitro-Chromosomenaberrationstests mit Ovarial- oder Lungenzellen des chinesischen Hamsters mit oder ohne S9-Aktivierung. In in vitro Comet-, Mikronukleus- und Chromosomenschädigungstests mit kultivierten menschlichen Lymphozyten war Trimethoprim positiv. Bei Mäusen wurden nach oraler Verabreichung von Trimethoprim keine DNA-Schäden in Comet-Tests an Leber, Niere, Lunge, Milz oder Knochenmark festgestellt.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit: Bei Ratten, die orale Dosen von bis zu 350 mg/kg/Tag Sulfamethoxazol plus 70 mg/kg/Tag Trimethoprim erhielten, was etwa dem Zweifachen der empfohlenen Tagesdosis für den Menschen auf Basis der Körperoberfläche entspricht, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder die allgemeine Fortpflanzungsfähigkeit beobachtet.
Schwangerschaft:
Während es keine großen, gut kontrollierten Studien über die Anwendung von Sulfamethoxazol und Trimethoprim bei schwangeren Frauen gibt, berichteten Brumfitt und Pursell in einer retrospektiven Studie über das Ergebnis von 186 Schwangerschaften, bei denen die Mutter entweder Placebo oder Sulfamethoxazol und Trimethoprim erhielt. Die Inzidenz angeborener Anomalien betrug 4,5 % (3 von 66) bei denjenigen, die Placebo erhielten, und 3,3 % (4 von 120) bei denen, die Sulfamethoxazol und Trimethoprim erhielten. Bei den 10 Kindern, deren Mütter das Medikament während des ersten Trimesters erhielten, traten keine Anomalien auf. In einer separaten Untersuchung fanden Brumfitt und Pursell ebenfalls keine kongenitalen Anomalien bei 35 Kindern, deren Mütter zum Zeitpunkt der Empfängnis oder kurz danach orales Sulfamethoxazol und Trimethoprim erhalten hatten.
Da Sulfamethoxazol und Trimethoprim den Folsäurestoffwechsel beeinträchtigen können, sollten Sulfamethoxazol und Trimethoprim während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Teratogene Wirkungen: Schwangerschaftskategorie D.
Humandaten:
Es gibt zwar keine großen prospektiven, gut kontrollierten Studien mit schwangeren Frauen und ihren Babys, aber einige retrospektive epidemiologische Studien deuten auf einen Zusammenhang zwischen der Ersttrimester-Exposition gegenüber Sulfamethoxazol/Trimethoprim und einem erhöhten Risiko für angeborene Fehlbildungen hin, insbesondere Neuralrohrdefekte, kardiovaskuläre Anomalien, Harnwegsdefekte, Mundspalten und Klumpfuß. Diese Studien waren jedoch durch die geringe Zahl der exponierten Fälle und die fehlende Anpassung für mehrere statistische Vergleiche und Störfaktoren begrenzt. Diese Studien sind außerdem durch Erinnerungs-, Auswahl- und Informationsfehler sowie durch die begrenzte Verallgemeinerbarkeit ihrer Ergebnisse eingeschränkt. Schließlich unterschieden sich die Ergebnisse der einzelnen Studien, was einen Vergleich zwischen den Studien erschwert. Auch in anderen epidemiologischen Studien wurden keine statistisch signifikanten Zusammenhänge zwischen Sulfamethoxazol/Trimethoprim-Exposition und bestimmten Fehlbildungen festgestellt.
Tierdaten:
Bei Ratten führten orale Dosen von entweder 533 mg/kg Sulfamethoxazol oder 200 mg/kg Trimethoprim zu teratologischen Wirkungen, die sich hauptsächlich als Gaumenspalten manifestierten. Diese Dosen entsprechen etwa dem 5- bzw. 6-fachen der empfohlenen Tagesgesamtdosis für den Menschen auf Basis der Körperoberfläche. In zwei Studien an Ratten wurde keine Teratologie beobachtet, wenn 512 mg/kg Sulfamethoxazol in Kombination mit 128 mg/kg Trimethoprim verwendet wurden. In einigen Studien an Kaninchen wurde ein allgemeiner Anstieg der fetalen Verluste (abgestorbene und resorbierte Konzeptionen) mit Trimethoprim-Dosen assoziiert, die das 6-fache der humantherapeutischen Dosis bezogen auf die Körperoberfläche betrugen.
Nicht-teratogene Wirkungen: Siehe Abschnitt KONTRAINDIKATIONEN.
Stillende Mütter: Die Konzentrationen von Trimethoprim/Sulfamethoxazol in der Muttermilch betragen etwa 2 % bis 5 % der empfohlenen Tagesdosis für Säuglinge im Alter von über 2 Monaten. Bei der Verabreichung von Sulfamethoxazol und Trimethoprim an eine stillende Frau ist Vorsicht geboten, insbesondere bei stillenden, gelbsüchtigen, kranken, gestressten oder frühgeborenen Säuglingen wegen des möglichen Risikos einer Bilirubinverschiebung und eines Kernikterus.
Anwendung in der Pädiatrie: Sulfamethoxazol und Trimethoprim ist bei Säuglingen unter 2 Monaten kontraindiziert (siehe Abschnitte INDIKATIONEN und KONTRAINDIKATIONEN).
Geriatrische Anwendung: Klinische Studien mit Sulfamethoxazol und Trimethoprim schlossen nicht genügend Probanden im Alter von 65 Jahren und darüber ein, um festzustellen, ob sie anders als jüngere Probanden reagieren.
Bei älteren Patienten kann ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bestehen, insbesondere wenn komplizierende Bedingungen vorliegen, z.B. eingeschränkte Nieren- und/oder Leberfunktion, möglicher Folsäuremangel oder gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel. Schwere Hautreaktionen, generalisierte Knochenmarksuppression (siehe Abschnitte WARNHINWEISE und UNERWÜNSCHTE REAKTIONEN), eine spezifische Abnahme der Blutplättchen (mit oder ohne Purpura) und Hyperkaliämie sind die am häufigsten berichteten schweren Nebenwirkungen bei älteren Patienten. Bei Patienten, die gleichzeitig bestimmte Diuretika, vor allem Thiazide, erhalten, wurde über eine erhöhte Inzidenz von Thrombozytopenie mit Purpura berichtet. Erhöhte Digoxin-Blutspiegel können bei gleichzeitiger Sulfamethoxazol- und Trimethoprim-Therapie auftreten, insbesondere bei älteren Patienten. Die Digoxinspiegel im Serum sollten überwacht werden. Hämatologische Veränderungen, die auf einen Folsäuremangel hinweisen, können bei älteren Patienten auftreten. Diese Effekte sind durch eine Folinsäuretherapie reversibel. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten entsprechende Dosisanpassungen vorgenommen werden, und die Dauer der Anwendung sollte so kurz wie möglich sein, um das Risiko unerwünschter Reaktionen zu minimieren (siehe Abschnitt ANWENDUNG UND VERABREICHUNG). Die Trimethoprim-Komponente von Sulfamethoxazol und Trimethoprim kann eine Hyperkaliämie verursachen, wenn sie Patienten mit zugrundeliegenden Störungen des Kaliumstoffwechsels oder mit Niereninsuffizienz verabreicht wird oder wenn sie gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, von denen bekannt ist, dass sie eine Hyperkaliämie auslösen, wie z. B. Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Überwachung des Serumkaliums angezeigt. Es wird empfohlen, die Behandlung mit Sulfamethoxazol und Trimethoprim abzubrechen, um die Kalium-Serumspiegel zu senken. Sulfamethoxazol und Trimethoprim Tabletten enthalten 1,8 mg Natrium (0,08 mEq) Natrium pro Tablette. Sulfamethoxazol und Trimethoprim Tabletten in doppelter Stärke enthalten 3,6 mg (0,16 mEq) Natrium pro Tablette.
Die pharmakokinetischen Parameter für Sulfamethoxazol waren bei geriatrischen und jüngeren erwachsenen Probanden ähnlich. Die mittlere maximale Serumkonzentration von Trimethoprim war höher und die mittlere renale Clearance von Trimethoprim war bei geriatrischen Probanden im Vergleich zu jüngeren Probanden geringer (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE: Geriatrische Pharmakokinetik).