1 Bovine Ketose
Bovine Ketose ist eigentlich mindestens drei verschiedene Syndrome, die bei Kühen während der Laktation auftreten (Kronfeld, 1980; Kronfeld et al., 1983). Die Syndrome sind gekennzeichnet durch Anorexie, Depression (in der Regel), Ketonämie, Ketolaktie, Ketonurie, Hypoglykämie und verminderte Milchproduktion. Die drei Syndrome sind die Unterernährungsketose, die alimentäre Ketose und die Spontanketose.
Die Unterernährungsketose tritt auf, wenn eine Milchkuh nicht genügend Kalorien erhält, um den Bedarf während der Laktation zu decken und den Körper zu erhalten. Diese Form der Ketose kann zweckmäßigerweise in eine ernährungsbedingte Unterernährungs-Ketose und eine sekundäre (oder komplizierte) Ketose unterteilt werden. Erstere tritt auf, wenn die Kuh einen normalen Appetit hat, aber eine unzureichende Futtermenge oder ein Futter mit niedriger metabolischer Energiedichte erhält. Letztere tritt auf, wenn eine Kuh an einer anderen Krankheit leidet, wie z. B. Hypokalzämie, Mastitis und Metritis, die den Appetit unterdrückt und die Kuh veranlasst, nicht genügend Nährstoffe aufzunehmen. In den meisten Aspekten ähnelt die Unterfütterungs-Ketose der zuvor erläuterten Hungerketose, mit dem Unterschied, dass die Milchproduktion eine zusätzliche kalorische und glykämische Belastung darstellt.
Alimentäre Ketose tritt auf, wenn Rinder mit verdorbener Silage gefüttert wurden, die übermäßige Mengen an Buttersäure enthält (Adler et al., 1958; Brouwer und Kijkstra, 1938). Wie bereits erwähnt, hat das Pansenepithel eine hohe Kapazität, Butyrat zu Acetoacetat und 3-Hydroxybutyrat zu aktivieren. Wird dem Pansenepithel zu viel Butyrat zugeführt, werden große Mengen an 3-Hydroxybutyrat produziert und in den Blutkreislauf abgegeben, was zu einer Ketose führt. Die alimentäre Ketose ist dann eigentlich eine Butyrattoxikose.
Die spontane Ketose ist wahrscheinlich die häufigste, am meisten erforschte, umstrittenste und am wenigsten verstandene Form der Ketose bei Rindern. Sie tritt bei hochleistenden Milchkühen auf, die sich kurz vor dem Höhepunkt der Laktation befinden, Zugang zu reichlich hochwertigem Futter haben und keine anderen Krankheiten aufweisen (Baird, 1982; Kronfeld, 1980). Die Krankheit geht nicht mit einer schweren Azidose einher (Sykes et al., 1941), und es kommt häufig zu einer spontanen Genesung, obwohl die Milchproduktion stark zurückgeht (Baird, 1982; Kronfeld, 1980). Für die molekulare Pathogenese des Syndroms gibt es mehrere Erklärungsansätze. Bei der Erörterung dieser Schemata wird deutlich, dass sie sich nicht notwendigerweise gegenseitig ausschließen und dass mehr als eines von ihnen richtig sein und bei ein und demselben Tier gleichzeitig auftreten kann.
Die am weitesten akzeptierte Theorie der Ketose bei Rindern ist die Hypoglykämie-Theorie (Baird, 1982). Nach dieser Theorie ist die Hypoglykämie die treibende Kraft des Syndroms und verursacht letztlich die Ketonämie. Milchkühe werden für den Verbleib in der Herde mehr nach der Milchproduktion als nach anderen Faktoren ausgewählt. Daher wurden Milchkühe über viele Generationen hinweg auf eine stoffwechselaktive Milchdrüse selektiert. Dieses Selektionskriterium hat dazu geführt, dass die Milchdrüse ein Maximum an Milch produziert, ohne Rücksicht auf die metabolischen Folgen für den Rest des Tieres. Es ist daher nicht verwunderlich, dass die Milchdrüse dem Plasma gelegentlich schneller Glukose entzieht, als die Leber sie wieder zuführen kann, was selbst bei einem gut genährten Tier zu einer Unterzuckerung führt. Die Hypoglykämie führt über die bereits erwähnten und später noch zu besprechenden Mechanismen zu einer Ketonämie. Die Hypoglykämie und die Ketonämie können dazu führen, dass die Kuh so krank wird, dass sie ihre Futteraufnahme verringert. An diesem Punkt ähnelt das Syndrom der Unterfütterungsketose.
Wie bereits erläutert, ist eine hohe Milchproduktion gleichbedeutend mit einer hohen Rate der Plasmaglukoseverwertung durch die Milchdrüse, was einer hohen Rate der hepatischen Glukoneogenese entspricht. Bei einer laktierenden Kuh stellt die Plasmaglukosekonzentration den Gleichgewichtspunkt zwischen der hepatischen Glukoseproduktion und der peripheren Glukoseverwertung dar, wobei die Milchdrüse die Hauptverbraucherin ist. Wenn die periphere Glukoseverwertung der hepatischen Glukoseproduktion vorauseilt, kommt es zu einer Hypoglykämie. Theoretisch sollte eine Hypoglykämie unter diesen Umständen zu einem Rückgang des Plasmainsulins und einem Anstieg der Plasmaglukagonspiegel führen. Ein niedrigerer Plasmainsulin- und höherer Plasmaglukagonspiegel sollte die Aktivität der hormonsensitiven Lipase im Fettgewebe erhöhen, was zu einem erhöhten Plasmaspiegel an LCFA führt. Folglich erreichen mehr LCFA die Leber und übersteigen deren Kapazität, sie vollständig zu oxidieren oder wieder zu verestern, was zu einer erhöhten Ketogenese führt.
Welche Beweise unterstützen diese Theorie? Erstens ist die große Mehrheit der Kühe mit klinischer Spontanketose tatsächlich hypoglykämisch (Baird et al., 1968; Gröhn et al., 1983; Schwalm und Schultz, 1976). Zweitens sind Kühe mit spontaner Ketose in der Regel hypoinsulinämisch (Hove, 1974; Schwalm und Schultz, 1976). Drittens wurde bei Milchkühen nach der Geburt im Vergleich zur Zeit vor der Laktation ein erhöhter Gehalt an immunreaktivem Glukagon im Plasma festgestellt (De Boer et al., 1985; Manns, 1972), der bei Kühen mit Ketose noch größer ist (Sakai et al., 1993). Viertens weisen ketotische Kühe erhöhte Werte an LCFA im Plasma auf (Baird et al., 1968; Ballard et al., 1968; Schwalm und Schultz, 1976).
Einige Untersuchungen der molekularen Mechanismen der Ketogenese in der Leber ketotischer Kühe wurden durchgeführt (Baird et al., 1968; Ballard et al., 1968). Insbesondere interessierte man sich für den Oxalacetatspiegel in den Lebermitochondrien. Bei der Erörterung der Ketogenese wurde bereits darauf hingewiesen, dass die Leber bei erhöhten LCFA-Spiegeln im Plasma diese entweder wieder verestern oder zu Acetyl-CoA oxidieren kann. Das Acetyl-CoA kann zu Kohlendioxid oxidiert werden, sofern genügend Oxalacetat vorhanden ist, um den Eintritt in den Zitronensäurezyklus als Citrat zu ermöglichen. Damit der Zitronensäurezyklus funktionieren kann, muss auch eine ausreichende Menge an ADP für die Phosphorylierung zur Verfügung stehen, da sonst eine Anhäufung von NADH den Zyklus verlangsamt. Wenn sich Acetyl-CoA ansammelt, wird der Überschuss in die Ketogenese umgeleitet.
In zwei Studien wurde versucht, die Oxalacetatkonzentration in den Lebern ketotischer Kühe zu untersuchen (Baird et al., 1968; Ballard et al., 1968). Für die Schätzung der Oxalacetatkonzentration wurden unterschiedliche Methoden verwendet; eine Studie (Ballard et al., 1968) kam zu dem Schluss, dass sich die Oxalacetatkonzentration während der Ketose nicht verändert, während die andere Studie zu dem Ergebnis kam, dass die Oxalacetatkonzentration bei ketotischen Kühen niedriger war als bei gesunden Kühen (Baird et al., 1968). In beiden Studien wurde allerdings das gesamte hepatische Oxalacetat gemessen und nicht das mitochondriale Oxalacetat, das für die ketogene Kontrolle entscheidend sein könnte. Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass sich die Wiederkäuerleber von der Nichtwiederkäuerleber hinsichtlich des Konzepts unterscheidet, dass die Ketogenese eintritt, wenn der Leber ausreichend LCFA zugeführt wird. Die Kontrolle der Lipolyse in der Fettschicht von Wiederkäuern ist noch nicht ausreichend erforscht. Insbesondere sind die Unterschiede in den Plasmaspiegeln lipogener und lipolytischer Hormone und die Empfindlichkeit der Fettgewebe gegenüber diesen Hormonen bei für Ketose anfälligen und nicht anfälligen Kuhpopulationen noch nicht ausreichend erforscht. Unabhängig davon, wie niedrig die mitochondrialen Oxalacetatspiegel in der Leber sein mögen, wird die Ketogenese ohne eine ausreichende Vorstufe in Form von LCFA nicht in nennenswertem Umfang stattfinden, und umgekehrt könnte die Ketogenese bei normalen Oxalacetatspiegeln stattfinden, wenn die Leber eine ausreichend hohe Konzentration an LCFA aufweist.
Es wurde jedoch festgestellt, dass Milchkühe ketonämisch werden können, ohne dass eine signifikante Hypoglykämie vorliegt (Ballard et al., 1968; Gröhn et al., 1983). Dies ist häufig bei der subklinischen Ketose der Fall, bei der eine Ketonämie ohne andere Anzeichen einer Ketose vorliegt. Es wurde postuliert, dass es ein lipolytisches Signal unbekannter Identität für die Lipolyse gibt, um den Bedarf der Brust an LCFA zu decken, das unabhängig von der Plasmaglukosekonzentration ist (Kronfeld, 1982; Kronfeld et al., 1983). Die erhöhten LCFA im Plasma führen direkt zu einer erhöhten hepatischen Ketogenese.
Als erstmals beobachtet wurde, dass Glukokortikoide eine wirksame Behandlung für spontane Ketose zu sein schienen, wurde die Hypothese aufgestellt, dass die Krankheit auf eine Insuffizienz der Nebennierenrinde zurückzuführen sei (Shaw, 1956). Diese Theorie ist in Ungnade gefallen, da nachgewiesen wurde, dass ketotische Kühe höhere Plasmaspiegel an Glukokortikoiden aufweisen als gesunde Kühe (Robertson et al., 1957). Glukokortikoide sind wirksam und entfalten ihre Wirkung wahrscheinlich durch die Stimulierung der Proteolyse und die Hemmung der Glukoseverwertung im Muskel, wodurch glukoneogene Vorstufen und Glukose bereitgestellt werden (Bassett et al., 1966; Braun et al., 1970; Reilly und Black, 1973; Robertson, 1966; Ryan und Carver, 1963).
Die Wirksamkeit von Glukose oder Glukosevorstufen als Ketosebehandlung spricht für die hypoglykämische Theorie. Parenterale Glukose verschafft fast sofortige Linderung, obwohl Rückfälle häufig sind (Kronfeld, 1980). Glukoneogene Vorstufen, wie Propylenglykol, Glycerin und Natriumpropionat, haben sich als wirksam erwiesen (Emery et al., 1964; Kauppinen und Gröhn, 1984; Schultz, 1952; Simesen, 1956). Die Behandlung von Kühen mit Rindersomatotropin in einer Laktation scheint die Wahrscheinlichkeit einer Ketose in der nächsten Laktation zu verringern (Lean et al., 1994). Mit Somatotropin behandelte Kühe scheinen weniger Körperfett und mehr Skelettmuskulatur zu haben, so dass nach dem Kalben weniger Fett zur Mobilisierung in LCFA und mehr Protein zur Mobilisierung als Glukosevorläufer vorhanden ist. Daher sind Hypoglykämie und anschließende Fettsäureanämie und Ketonämie weniger wahrscheinlich.