Als wichtige neutrale Handelsnation wurden die Vereinigten Staaten in den europäischen Konflikt verwickelt, der das napoleonische Frankreich gegen Großbritannien und seine kontinentalen Verbündeten ausspielte.
Im Jahr 1806 verbot Frankreich den gesamten neutralen Handel mit Großbritannien und 1807 verbot Großbritannien den Handel zwischen Frankreich, seinen Verbündeten und Amerika. Als Vergeltung erließ der Kongress 1807 ein Embargo-Gesetz, das US-Schiffen den Handel mit europäischen Nationen untersagte, und später die Non-Intercourse Acts, die sich ausschließlich gegen Frankreich und Großbritannien richteten. Das Embargo und der Non-Intercourse Act erwiesen sich als unwirksam, und 1810 nahmen die Vereinigten Staaten den Handel mit Frankreich und Großbritannien wieder auf, sofern diese ihre Blockaden gegen den neutralen Handel einstellten. Großbritannien hielt weiterhin amerikanische Handelsschiffe an, um nach Deserteuren der Royal Navy zu suchen, amerikanische Seeleute auf hoher See für die Royal Navy zu rekrutieren und seine Blockade gegen den neutralen Handel durchzusetzen. Madison machte die Frage der Abwerbung von Schiffen unter amerikanischer Flagge zu einer Angelegenheit der nationalen Souveränität – auch nachdem die Briten zugestimmt hatten, diese Praxis einzustellen – und bat den Kongress am 1. Juni 1812 um eine Kriegserklärung an Großbritannien. Viele, die den Aufruf zu den Waffen unterstützten, sahen britisches und spanisches Territorium in Nordamerika als potenzielle Beute an, die nach einem erfolgreichen Krieg durch Kämpfe oder Verhandlungen gewonnen werden konnte.
Die pro-britischen Föderalisten in Washington waren empört über die ihrer Meinung nach republikanische Bevorzugung Frankreichs. Der führende Republikaner Thomas Jefferson antwortete: „Da die Engländer zur See genauso tyrannisch sind wie zu Lande, und diese Tyrannei uns in jedem Punkt der Ehre oder des Interesses beeinträchtigt, sage ich ‚Nieder mit England‘.“ Die Vereinigten Staaten erklärten Großbritannien den Krieg. Nach Napoleons katastrophalem Russlandfeldzug von 1812 konzentrierten sich die Briten auf den amerikanischen Kontinent, führten eine lähmende Blockade der Ostküste durch, griffen Washington an, brannten das Weiße Haus und andere Regierungsgebäude nieder und eroberten Gebiete in Maine und in der Region der Großen Seen. Die amerikanischen Streitkräfte errangen jedoch wichtige maritime und militärische Siege auf See, auf dem Lake Champlain sowie in Baltimore und Detroit. Die Kanadier schlugen eine amerikanische Invasion in Niederkanada zurück. 1814 konnte keine der beiden Seiten einen eindeutigen Sieg für sich beanspruchen, und beide kriegsmüden Kombattanten strebten eine friedliche Lösung an.
Unter der Vermittlung des russischen Zaren kamen Großbritannien und die Vereinigten Staaten im Sommer 1814 zusammen, um die Friedensbedingungen auszuhandeln. Am Weihnachtsabend unterzeichneten britische und amerikanische Unterhändler den Vertrag von Gent, der die politischen Grenzen auf dem nordamerikanischen Kontinent auf den Status quo ante bellum zurückführte, eine Grenzkommission zur Lösung weiterer territorialer Streitigkeiten einsetzte und Frieden mit den Indianern an der Grenze schuf. Wie die Verhandlungen von Gent zeigten, waren die wahren Gründe für den Krieg von 1812 nicht nur der Handel und die neutralen Rechte, sondern auch die Expansion nach Westen, die Beziehungen zu den Indianern und die territoriale Kontrolle über Nordamerika.