Laktatphysiologie in Gesundheit und Krankheit

Die normale Plasmalaktatkonzentration liegt bei 0,3-1,3 mmol Liter-1. Früher als Spezialuntersuchung angesehen, wird sie zunehmend automatisch mit der Blutgasanalyse gemessen. Die Plasmakonzentration stellt ein Gleichgewicht zwischen Laktatproduktion und Laktatstoffwechsel dar. Beim Menschen liegt Laktat in der levorotatorischen Isoform vor.

Normale Laktatproduktion

Bei der Glykolyse im Zytoplasma entsteht das Intermediärmetabolit Pyruvat (Abb. 1). Unter aeroben Bedingungen wird Pyruvat in Acetyl-CoA umgewandelt und gelangt so in den Kreb-Zyklus. Unter anaeroben Bedingungen wird Pyruvat durch Laktatdehydrogenase (LDH) in Milchsäure umgewandelt. In wässriger Lösung dissoziiert die Milchsäure fast vollständig zu Laktat und H+ (pKa bei 7,4 = 3,9) (Abb. 2). Daher werden die Begriffe Milchsäure und Laktat teilweise synonym verwendet. Laktat wird im Plasma durch NaHCO3 gepuffert.

Zu den Gewebequellen der Laktatproduktion gehören Erythrozyten, perivenöse Hepatozyten, Skelettmuskelzellen und die Haut. Die basale Laktatproduktion beträgt 0,8 mmol kg-1 h-1 (1300 mmol Tag-1).

Messung von Laktat

Spektrophotometrische Analysegeräte messen Laktat in entproteinisiertem Blut, indem sie LDH verwenden, um Laktat in Gegenwart von Nikotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD+) zu Pyruvat zu oxidieren. Mit Hilfe von Licht bei 340 nm wird das gebildete Dihydronotinamid-Adenin-Dinukleotid (NADH) gemessen. Dieses wird mit der Laktatkonzentration in Beziehung gesetzt. Bei der Laktatmessung mit Blutgasanalysatoren wird eine modifizierte amperometrische Zelle verwendet. Die Zelle enthält das Enzym Laktatoxidase, das aus Laktat Wasserstoffperoxid erzeugt. Das Wasserstoffperoxid wird an einer Platinanode oxidiert und erzeugt einen Strom, der proportional zur Laktatkonzentration ist. Der Strom von einer zweiten Elektrode, die ohne das Enzym funktioniert, wird von der Messelektrode abgezogen, um Interferenzen zu eliminieren.

Die amperometrische Zelle zeigt 13% höhere Werte an als der spektrophotometrische Analysator; die Korrektur des Hämatokrits verringert diesen Unterschied.1 Die In-vitro-Glykolyse der Erythrozyten führt zu einer falschen Erhöhung des Vollblutlaktats. Proben, die nicht sofort analysiert werden, sollten stabilisiert werden. Dies kann durch Kühlung, Proteinausfällung oder Zugabe von Glykolysehemmern erreicht werden.

Laktat und Laktatazidose

Wasserstoffionen, die bei der Dissoziation von Milchsäure freigesetzt werden, können für die Produktion von ATP durch oxidative Phosphorylierung verwendet werden. Eine Beeinträchtigung der oxidativen Wege während der Laktatproduktion führt zu einem Nettogewinn an H+ und zu einer Azidose. (Die oxidative Phosphorylierung während schwerer körperlicher Betätigung verhindert eine Azidose trotz massiver Laktatproduktion.)

NADH und NAD+

Die Glykolyse benötigt NAD+ (Abb. 1), das zum Teil durch die Umwandlung von Pyruvat in Laktat entsteht. Die Zufuhr von NADH steuert die Geschwindigkeit der Umwandlung von Pyruvat in Laktat. Gewebe wie das Herz, die große Mengen an ATP erzeugen müssen, benötigen die Umwandlung von Pyruvat in Acetyl-CoA. Um die NADH-Konzentration niedrig zu halten, werden Shuttles eingesetzt, um die Elektronen durch die Mitochondrienmembran zu transportieren und NADH wieder zu NAD+ zu oxidieren. Der Malat-Aspartat-Shuttle ist der wichtigste Mechanismus. Das Glycerin-Phosphat-Shuttle spielt eine untergeordnete Rolle. Sie werden zusammen als Ox-Phos-Shuttle bezeichnet (Abb. 3). Wenn die Glykolyse so stark ansteigt, dass das Ox-Phos-Shuttle überfordert ist, steigt die NADH-Konzentration an und die Laktatproduktion regeneriert NAD+, wodurch die Laktatkonzentration steigt.

Normaler Laktatstoffwechsel

Die Leber entfernt 70% des Laktats. An der Aufnahme sind sowohl ein Monocarboxylat-Transporter als auch der weniger effiziente Prozess der Diffusion beteiligt (wichtig bei Konzentrationen >2 mmol l-1).In den periportalen Hepatozyten umfasst der Stoffwechsel die Prozesse der Gluconeogenese und in geringerem Maße die Oxidation zu CO2 und Wasser (Abb. 4). Mitochondrienreiche Gewebe wie Skelett- und Herzmyozyten und proximale Tubuluszellen entfernen den Rest des Laktats durch Umwandlung in Pyruvat. Dazu wird NAD+ benötigt, das durch das Ox-Phos-Shuttle bereitgestellt wird (Abb. 4). Weniger als 5 % des Laktats werden renal ausgeschieden.

Ursachen der Hyperlaktämie

Erhöhte Laktatproduktion

Die Hyperlaktämie (>5 mmol Liter-1) wird üblicherweise in Typ A, bei dem eine Gewebehypoxie zu einer schnelleren Produktion als zum Abbau führt, und Typ B, bei dem eine offene Gewebehypoxie keine Rolle spielt, unterteilt.2 Typ B wurde weiter unterteilt, je nachdem, ob er durch eine Grunderkrankung (B1), Medikamente und Toxine (B2) oder angeborene Stoffwechselstörungen (B3) verursacht wird.3 Diese Klassifizierung neigt dazu, eine häufig multifaktorielle Situation während einer kritischen Erkrankung zu stark zu vereinfachen. Außerdem ist sie funktionell nicht sinnvoll (Tabelle 1).

Erhöhte Glykolyse

Um eine erhöhte Glykolyse zu unterstützen, wird NAD+ aus der Umwandlung von Pyruvat in Laktat benötigt. Die Aktivität der Phosphofructokinase (PFK) ist ratenlimitierend. Der Rückgang des ATP, z. B. nach Hypoxämie, Anämie, Hypoperfusion, schwerer körperlicher Anstrengung und Kohlenmonoxidvergiftung, stimuliert die PFK, da das AMP ansteigt. Darüber hinaus stimulieren sowohl die endogene Sekretion als auch exogen verabreichte Katecholamine die Glykolyse.

Bei schwerer körperlicher Anstrengung produzieren Typ-II-Myozyten große Mengen an Laktat (die Konzentrationen können bis zu 25 mmol l-1 ansteigen, ohne dass es zu Langzeitfolgen kommt; siehe oben). Damit wird ein Teil des erhöhten kardialen Energiebedarfs gedeckt (Abb. 4). Nach schwerer körperlicher Belastung und während eines sanften „Warm-downs“ entfällt ein erhöhter Anteil des Laktatstoffwechsels auf Typ-I-Muskelfasern.

Die unregulierte Glykolyse, die durch fructosehaltige parenterale Ernährung induziert wird, ist heute von historischem Interesse.

Stoffwechselfehler

Die Aktivität der Pyruvatdehydrogenase (Abb. 1) ist bei angeborenen Stoffwechselfehlern, Thiaminmangel und durch Endotoxin beeinträchtigt.4 Beim Eiweißabbau infolge von kritischen Erkrankungen oder Malignität entsteht Alanin, das in Pyruvat umgewandelt wird. Jeder Defekt des Kreb-Zyklus oder der Elektronentransportkette führt zu einer Anhäufung von Pyruvat.

Verminderte hepatische Laktat-Clearance

Die Leber erhält 25 % des Herzzeitvolumens. Die hepatische Pfortader liefert 75 % des Leberblutflusses und 50-60 % des Sauerstoffs. Veränderungen des hepatischen Blutflusses und der hepatischen Sauerstoffversorgung sowie intrinsische Lebererkrankungen beeinflussen die Fähigkeit der Leber, Laktat zu metabolisieren.

Nur wenn der Blutfluss der Leber auf 25 % des Normalwerts reduziert ist, kommt es zu einer Verringerung der Laktat-Clearance. Bei einem schweren Schock ist die Laktataufnahme durch den Monocarboxylattransporter gesättigt, die Entwicklung einer intrazellulären Azidose hemmt die Gluconeogenese, und der reduzierte Leberblutfluss liefert weniger Laktat für den Stoffwechsel. Unter anaeroben Bedingungen wird die Glykolyse zum vorherrschenden Modus der hepatischen Energieerzeugung. So wird die Leber zu einem laktatproduzierenden Organ, anstatt Laktat für die Glukoneogenese zu verwenden (Abb. 4).

Orale Hypoglykämika

Die Glukoneogenese liefert das für die Umwandlung von Laktat in Pyruvat erforderliche NAD+ (Abb. 4). Orale hypoglykämische Biguanide hemmen die hepatische und renale Gluconeogenese (obwohl Metformin den Lactatstoffwechsel nur bei eingeschränkter Nierenfunktion zu beeinflussen scheint). Metformin ist bei eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion kontraindiziert. Die Versorgung mit NAD+ ist anfällig für die Nachfrage anderer Enzymsysteme, wie z. B. der Alkoholdehydrogenase. Dies wird deutlich, wenn sie durch eine Ethanolintoxikation aktiviert wird. Die Gluconeogenese ist bei Typ-I-Diabetes beeinträchtigt.

Hartmannsche Lösung

Die starke Ionendifferenz in Hartmannscher Lösung beträgt 28 meq/l-1 und liegt damit näher am Normalwert von 40-42 meq/l-1 als die 0,9%ige Kochsalzlösung, bei der die SID Null beträgt. Hartmanns Lösung führt daher zu einer geringeren hyperchlorämischen Azidose als 0,9 %ige Kochsalzlösung. Das Laktat (29 mmol l-1) wirkt als starkes Ion und kann vorübergehend zu einer Azidose führen, bis es von der Leber metabolisiert wird.5

Sepsis

Obwohl die Überproduktion von Laktat durch phagozytische Zellen als Reaktion auf Endotoxin oder Gewebetrauma einen Teil des Laktatanstiegs in septischen Zuständen erklärt, kommt es auch zu einer Abnahme der hepatischen Laktatextraktion und -verwertung.

Chronische Erkrankungen

Die verminderte Fähigkeit der chronisch kranken Leber, Laktat zu verarbeiten, wird deutlich, wenn die periphere Produktion erhöht ist oder eine weitere Leberschädigung auftritt.

Verminderter extrahepatischer Stoffwechsel

Mitochondrienreiche Gewebe können Laktat nicht verstoffwechseln, wenn ihre Sauerstoffversorgung ausfällt oder wenn intrinsische Anomalien der oxidativen Wege vorliegen. Unter solchen Umständen werden sie, wie die Leber, eher zu Laktat produzierenden als zu verbrauchenden Geweben.

Reduzierte renale Ausscheidung

Die Nieren verarbeiten Laktat durch Ausscheidung, Gluconeogenese und Oxidation. Da der renale Schwellenwert bei 6-10 mmol Liter-1 liegt, ist die renale Ausscheidung nur bei Hyperlaktämie von Bedeutung.

Laktat und kritische Erkrankung

Blutlaktatkonzentrationen >5mmol Liter-1 bei Patienten mit schwerer Azidose pH <7.35 oder einem Basendefizit von mehr als 6 ist mit einer Sterblichkeit von 80 % verbunden.6

Herzstillstand und Wiederbelebung

Die bei Herzstillstand oder schwerer Hypovolämie auftretende Ganzkörperhypoxie löst den anaeroben Stoffwechsel aus. Die Laktatkonzentration spiegelt direkt die zelluläre Hypoxie wider. Folglich sind die Laktatkonzentrationen während eines Herzstillstands im Krankenhaus und 1 Stunde nach der Wiederherstellung des Spontankreislaufs prädiktiv für das Überleben.7

Sepsis

Bei einem systemischen Entzündungsreaktionssyndrom (SIRS) oder einer frühen Sepsis kann eine Hyperlaktämie auf eine Gewebehypoxie hinweisen. Eine frühzeitige Verbesserung der Sauerstoffzufuhr verbessert das Ergebnis.8 Die Interpretation der Laktatkonzentration bei Patienten mit etablierter Sepsis ist schwierig. Stabile septische Patienten haben eine erhöhte Sauerstoffzufuhr, und die Sauerstoffkonzentration im Gewebe übersteigt im Allgemeinen die Werte, die einen anaeroben Stoffwechsel auslösen. Eine beeinträchtigte Laktat-Clearance ist in der Regel bedeutender als eine erhöhte Produktion. Die aerobe Laktatproduktion könnte bei solchen Patienten an der Modulation des Kohlenhydratstoffwechsels unter Stress beteiligt sein.9 Dichloracetat erhöht die Aktivität der Pyruvatdehydrogenase und senkt die Laktatkonzentration im Blut septischer Patienten, hat aber keine Auswirkungen auf die Hämodynamik oder das Überleben.10

Intestinalinfarkt

Die Hypoxie des Darms verursacht einen anaeroben Stoffwechsel. Die Leber erhält mehr Laktat aus der Pfortader. Dieses wird zunächst von den periportalen Hepatozyten oxidiert oder in Glukose umgewandelt. Bakterielle Translokation und tiefgreifende Flüssigkeitsverschiebungen tragen zum Kreislaufkollaps bei. Die globale Sauerstoffzufuhr sinkt. Die endogene Katecholaminausschüttung versucht, den Kreislauf zu stützen, erhöht aber auch die Glykolyse und die Laktatbildung. Wenn sich der Schock entwickelt, sinkt der hepatische Blutfluss und die intrazelluläre Azidose hemmt die Gluconeogenese aus Laktat. Die Leber produziert Laktat, anstatt es abzubauen. Darmbakterien verstoffwechseln Glukose und Kohlenhydrate zu d-Laktat. Dieses wird von der menschlichen LDH nur langsam verstoffwechselt und trägt zur eskalierenden Laktatazidose bei.