Plasmaglukose wird frei durch die glomeruläre Schranke gefiltert. Bei einem 70 kg schweren Erwachsenen mit einer glomerulären Filtrationsrate von 120 mL – min-1 pro 1,73 m2 und einer durchschnittlichen Plasmaglukosekonzentration von 120 mg/dL (6,7 mmol/L) rund um die Uhr werden täglich ∼200 g Glukose aus dem Blutkreislauf in die Präurine überführt. Wenn nichts anderes geschähe, wäre die gesamte Körpermasse an freier Glukose (etwa 20 g bei einem Verteilungsvolumen von 250 mL/kg) in weniger als 3 Stunden entleert. Was diese Katastrophe verhindert, ist zum einen eine nahezu vollständige Glukoserückresorption auf der Ebene der Niere und zum anderen eine genau abgestimmte Modulation der endogenen Glukosefreisetzung (vor allem durch die Leber und möglicherweise auch durch die Niere selbst).
Die Niere ist für eine gekoppelte Glukose- und Natriumrückresorption gut ausgelegt. Im S1/S2-Segment des proximalen Tubulus wird ein Mitglied der Natrium-Glukose-Transporter (SGLT)-Familie von Transmembranproteinen, SGLT-2, das im SLC5-Gen kodiert wird, in hohen Konzentrationen exprimiert und transportiert gefilterte Glukose und Natrium in das Zytoplasma der Tubuluszellen mit. Stromabwärts des S1/S2-Segments entlang des S3-Segments des proximalen Tubulus führt eine andere SGLT-Isoform – SGLT-1, die im Enterozyten reichlich exprimiert wird – ebenfalls einen gekoppelten Natrium-Glukose-Cotransport durch. An der basolateralen Membran der Tubuluszelle wirkt ein Glukosetransporter einer anderen Familie, GLUT-2, durch einen erleichterten Transportprozess (über die Na+-K+-ATPase) auf den Transfer von intrazellulärer Glukose ins Interstitium ein.
Rezente detaillierte physiologische Studien (1) an menschlichen embryonalen Nierenzellen (HEK293T), die menschliche SGLT-2 und SGLT-1 koexprimieren, haben ergeben, dass die beiden Isoformen entgegen einer lang gehegten Annahme (2,3) eine ähnliche Affinität für Glukose (im Bereich von 2-5 mmol/L), eine hohe Affinität für Natrium, aber eine unterschiedliche Natrium:Glukose-Stöchiometrie (1:1 bei SGLT-2 und 2:1 bei SGLT-1) und eine ähnliche Elektrogenität. Der Anteil der in vivo renalen Glukoserückresorption, der auf die Aktivität jedes der beiden Transporter zurückzuführen ist, ist eine komplexe Funktion ihrer anatomischen Anordnung in der Reihe, ihres unterschiedlichen Natrium-Kopplungsverhältnisses, der Kopienzahl und der Proteinumsatzrate.
Die in vivo Kinetik der renalen Glukosehandhabung ist in Abb. 1 schematisch dargestellt. Mit zunehmender Plasmaglukosekonzentration und Glukosefiltrationsrate steigt die Rückresorption linear bis zu ihrem Maximum (TmG) bei einem gespreizten Plasmaglukoseschwellenwert (traditionell 180 mg/dL) an, wonach die Ausscheidung linear zu steigen beginnt. Die Simulation in Abb. 1 zeigt die Auswirkung einer Senkung von TmG um 30 %: Die Linksverschiebung der Ausscheidungskurve sagt eine signifikante Glykosurie – bis zu 30 g täglich – innerhalb eines Glukosekonzentrationsintervalls von 150-130 mg/dL voraus. Bei einer 50-prozentigen Verringerung von TmG würde die Glykosurie bei einem Plasmaglukosespiegel von 90 mg/dL auftreten und bei einem Plasmaglukosespiegel von 150 mg/dL auf 80 g pro Tag ansteigen, d. h. innerhalb des normoglykämischen Bereichs.