Makroprolaktinämie bei einem Patienten mit invasivem Makroprolaktinom: Ein Fallbericht und eine Kurzübersicht

Abstract

Hintergrund. Makroprolaktin, die hochmolekulare Prolaktin-Isoform, gilt als inaktives In-vivo-Produkt mit extrahypophysärem Ursprung. Patienten mit Makroprolaktinämie sind in der Regel asymptomatisch und haben eine negative Hypophysenbildgebung. Auf der Grundlage dieser Daten empfehlen die meisten Autoren keine Behandlung und keine langfristige Nachsorge bei Patienten mit Makroprolaktinämie. Es gibt jedoch Hinweise auf sich überschneidende klinische Merkmale bei Patienten mit Hyperprolaktinämie aufgrund einer monomeren oder „großen“ PRL-Isoform. Fallbeschreibung. Wir stellen eine 35-jährige Patientin mit sekundärer Amenorrhoe, leichter Adipositas, Hirsutismus, Kopfschmerzen und verschwommenem Sehen vor. Die hormonelle Untersuchung ergab eine extreme Hyperprolaktinämie (PRL = 10 610 mIU/L), die fast ausschließlich auf die Makroprolaktin-Isoform (MPRL = 10 107 mIU/L; Erholung nach PEG-Niederschlag 4,7 %) und hypogonadotropen Hypogonadismus zurückzuführen war. Ein invasives Hypophysenmakroadenom wurde im MRT sichtbar gemacht und eine Cabergolin-Therapie eingeleitet. Das Verschwinden der klinischen Anzeichen und Symptome, die Normalisierung der Gonadotropinspiegel und die Wiederherstellung regelmäßiger ovulatorischer Menstruationszyklen nach einem Jahr Behandlung sprechen in diesem Fall für eine erhaltene Bioaktivität des Makroprolaktins. Die signifikante Abnahme der MPRL-Spiegel und des Tumorvolumens als Reaktion auf die Therapie mit Dopaminagonisten spricht für den tumoralen Ursprung dieser Isoform. Schlussfolgerungen. Obwohl die Makroprolaktinämie als gutartige Erkrankung angesehen wird, sollten in einigen besonderen Fällen eine Hypophysenbildgebung, eine Behandlung mit Dopaminagonisten und eine längere Nachbeobachtung empfohlen werden.

1. Hintergrund

Es wurden drei verschiedene Isoformen des zirkulierenden menschlichen Prolaktins (PRL) identifiziert: ein monomeres („kleines“ PRL mit einem Molekulargewicht von 23 kDa), ein „großes“ PRL mit 50 kDa und eine hochmolekulare Form (>l00 kDa), die als „großes großes“ oder Makroprolaktin bezeichnet wird. Unter physiologischen Bedingungen macht das monomere PRL 80-90 %, das „große“ PRL weniger als 10 % und das Makroprolaktin (MPRL) einen vernachlässigbar kleinen Prozentsatz der gesamten PRL-Menge aus. Die Makroprolaktinämie ist ein Zustand der Hyperprolaktinämie, der durch das überwiegende Vorhandensein der hochmolekularen PRL-Isoform im Blutkreislauf gekennzeichnet ist, die als biologisch nicht aktiv angesehen wurde. Andererseits gibt es veröffentlichte Daten über die Überschneidung der wichtigsten Hyperprolaktinämie-bezogenen klinischen Symptome bei Patienten mit echter Hyperprolaktinämie und solchen mit Makroprolaktinämie. In diesem Beitrag wird ein Fall von invasivem Hypophysenmakroadenom und sekundärer Amenorrhoe mit extrem erhöhten PRL-Spiegeln beschrieben, die fast ausschließlich auf eine Makroprolaktinämie zurückzuführen sind und erfolgreich mit einem Dopaminagonisten behandelt wurden. Ein Mini-Überblick über die Literatur zu diesem Thema ist ebenfalls in einem separaten Abschnitt enthalten.

2. Fallvorstellung

Wir stellen eine 35-jährige Patientin vor, die über sekundäre Amenorrhoe, leichte Fettleibigkeit, Hirsutismus, starke Kopfschmerzen und verschwommenes Sehen klagt. Sie hatte mit 15 Jahren ihre Menarche, gefolgt von regelmäßigen Perioden bis zum Alter von 20 Jahren, als eine Oligomenorrhoe auftrat. Nach einer gynäkologischen Konsultation wurde eine Behandlung mit Dydrogesteron (Duphaston) in einem Standarddosierungsschema begonnen: 10 mg täglich vom 16. bis 25. Tag des Menstruationszyklus. Tag des Zyklus. Zunächst wurde ein gutes therapeutisches Ansprechen erzielt, und die Patientin konnte ihren regelmäßigen Menstruationszyklus etwa ein Jahr lang aufrechterhalten. Danach kam es trotz der zweifachen Erhöhung der Didrogesteron-Dosis zu einem erneuten Auftreten von Oligomenorrhoe. Die Behandlung wurde abgesetzt, was zu einer dauerhaften Amenorrhoe führte. Die Patientin wurde an die Universitätsklinik für Endokrinologie überwiesen, wo eine umfassende klinische und hormonelle Untersuchung durchgeführt wurde. Die körperliche Untersuchung ergab einen leichten Hirsutismus (Ferriman-Gallwey-Score = 13), viszerale Adipositas (BMI = 31,2%) und keine Galaktorrhoe. Hormonelle Analyse: Venöse Blutproben wurden morgens nach 30 Minuten Ruhezeit entnommen (die Probenahme bezog sich auf die zweite und dritte Aufnahme in der frühen Follikelphase des Menstruationszyklus) (Tabelle 1). Die Serumspiegel von PRL, E2, LH, FSH und Testosteron (T) wurden mit handelsüblichen Kits von „Immunotech“ (Beckman-Coulter, Frankreich) mit folgender analytischer Empfindlichkeit gemessen: für PRL < 14,5 mIU/L; für LH und FSH < 0,2 IU/L; für E2 < 22,02 pmol/L; und für T < 0,087 nmol/L; Referenzbereiche (weibliche Probanden): PRL < 550 mIU/L; LH (Follikelphase): 2,0-10,0 U/L; FSH (Follikelphase): 1,0-10,0 U/L; E2 (Follikelphase): 90-550 pmol/L; T: 0,3-3,5 nmol/L. Für den PRL-Nachweis wurde ein empfindlicher immunoradiometrischer Assay (intra- und interassay CV: 2,8 % bzw. 8 %) verwendet, bei dem die Konzentrationen zweimal bestimmt wurden: im Serum unmittelbar nach dem Auftauen und im Überstand nach der Fällung mit Polyethylenglykol (PEG 8000). Der prozentuale Anteil von Makroprolaktin (MPRL) wurde anhand der folgenden Formel berechnet: MPRL% = (PRL-Serum – PRL-Überstand) × 100/PRL-Serum. Die Ergebnisse des PEG-Fällungstests wurden als Wiederfindungsrate (freies PRL) = 100% – MPRL% angegeben. Eine Makroprolaktinämie lag vor, wenn die Wiederfindungsrate <40 % betrug und die monomeren PRL-Spiegel nach der PEG-Behandlung im Normalbereich lagen. Die Hormonanalyse ergab eine normale Schilddrüsenfunktion (TSH = 0,85 mIU/L; FT4 = 10,3 pmol/L), einen normalen Testosteronspiegel (T = 2,4 nmol/L), einen extrem hohen Serum-PRL-Spiegel (PRL = 10610 mIU/L) und einen unterdrückten Gonadotropinspiegel (LH = 1,1 U/L; FSH = 1,2 U/L; E2 = 235 pmol/L). Der PEG-Fällungstest ergab, dass die Hyperprolaktinämie fast ausschließlich auf das Vorhandensein der hochmolekularen Prolaktin-Isoform zurückzuführen war (MPRL = 10 107 mIU/L; Wiederfindung = 4,7%). Instrumentelle Bewertung: Die Bewertung der Ovulationsfunktion basierte auf der transvaginalen Ultraschall-Follikulometrie, die von einem einzigen erfahrenen Gynäkologen mit einem Toshiba Eccocee (SSA-340A) Ultraschallgerät durchgeführt wurde. Wiederholte Untersuchungen zeigten eine stark beeinträchtigte Follikulogenese und Anovulation. Die kontrastverstärkte hochauflösende Magnetresonanztomographie (MRT) zeigte ein invasives Makroadenom (21 13 mm) mit Beteiligung des linken Sinus cavernosus (linke innere Karotisarterie umschlossen) und keinen Hinweis auf eine Kompression des Chiasma opticum (Abbildungen 1(a), 1(b) und 1(c)). Bei der ophthalmologischen Untersuchung wurden keine Gesichtsfeldausfälle festgestellt. Behandlung: Die Behandlung mit Cabergolin wurde mit einer Dosis von 2,0 mg pro Woche eingeleitet. Nachuntersuchung: Eine stabile Normoprolaktinämie und ein vollständiges Verschwinden der klinischen Symptome mit Normalisierung des Menstruationszyklus wurden nach einem Jahr Cabergolin-Therapie (2 mg/Woche; kumulative Dosis = 96 mg) erreicht. Die Wiederherstellung des Eisprungs wurde durch transvaginale Ultraschallfollikulometrie objektiviert. Die Patientin berichtete auch über einen deutlichen Gewichtsverlust (7 kg; 8,2 %; BMI = 28,6 kg/m2) und die positive Wirkung der Dopaminagonisten-Behandlung auf die Kopfschmerzen und den allgemeinen Zustand (Tabelle 1). Nach einem Jahr Cabergolin-Behandlung wurde im MRT eine deutliche Verkleinerung des Tumors festgestellt (Abbildungen 2(a), 2(b) und 2(c)).

(a)

(b)

(c)

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Abbildung 1

Postkontrast-T1-gewichtete MRT zum Zeitpunkt der Diagnose: Koronalschnitte, die ein Hypophysenmakroadenom mit Invasion des linken Sinus cavernosus zeigen.

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(b)

(c)

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(b)
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Abbildung 2

Postkontrast-T1-gewichtete MRT nach 1 Jahr Cabergolin-Behandlung: Koronalschnitte in den Ebenen, die den Abbildungen 1(a), 1(b) und 1(c) entsprechen; es zeigte sich eine deutliche Tumorschrumpfung (Tumorgröße: 9 × 8 mm).

3. Mini-Übersicht über die Literatur

Die Fragen bezüglich der biologischen Aktivität und des Ortes der Makroprolaktinsynthese sind noch immer nicht vollständig geklärt. Laut Literatur ist die Mehrzahl der Patienten mit Makroprolaktinämie oligo- oder asymptomatisch, was die Hypothese einer verminderten biologischen Aktivität der hochmolekularen Prolaktin-Isoform unterstützt. Andererseits gibt es genügend Veröffentlichungen über Überschneidungen der wichtigsten Hyperprolaktinämie-bezogenen klinischen Symptome (Oligomenorrhoe, Galaktorrhoe usw.) bei Patienten mit monomerer Hyperprolaktinämie und solchen mit Makroprolaktinämie. Diese Kontroverse könnte durch die Heterogenität der MPRL-Struktur erklärt werden. In der Mehrzahl der Fälle besteht die hochmolekulare Form aus Komplexen von PRL und Anti-PRL-Autoantikörpern, vorwiegend der IgG-Klasse, die spezifisch für menschliches PRL mit geringer Affinität und hoher Kapazität sind. In seltenen Fällen liegt MPRL in Form von Komplexen von PRL mit IgA und IgM oder Aggregaten aus kovalenten oder nicht kovalenten Polymeren von monomerem PRL vor. Es hat sich gezeigt, dass Makroprolaktin, das aus PRL-IgG-Komplexen besteht, in vitro eine volle Bioaktivität, in vivo jedoch eine verminderte Bioaktivität aufweist, was als Folge der geringeren Bioverfügbarkeit aufgrund des beeinträchtigten transendothelialen Transfers der hochmolekularen Komplexe angesehen wird.

Die Makroprolaktinsynthese ist vermutlich ein extrahypophysäres, postsekretorisches Phänomen. Andererseits werden bei etwa einem Viertel der Patienten mit Makroprolaktinämie Hypophysenadenome festgestellt. Eine neuere Studie, die auf einer MRT mit Postkontrastverstärkung basiert, hat sogar bei 44 % der Makroprolaktinämie-Patienten pathologische Hypophysen-Scans gezeigt. Zwei Erklärungen sind möglich: eine Koexistenz von Hypophysenadenom und Makroprolaktinämie oder eine Makroprolaktinproduktion durch den Hypophysentumor selbst. In der Literatur finden sich Hinweise, die für beide Möglichkeiten sprechen. Leslie et al. haben in Gewebeproben von Hypophysenadenomen bei Patienten mit Makroprolaktinämie ein normales chromatographisches Muster mit Überwiegen der monomeren Prolaktin-Isoform gezeigt – ein Argument, das die Hypothese eines peripheren Mechanismus der Makroprolaktinsynthese unterstützt. Im Gegensatz dazu haben zwei Studien signifikant höhere Konzentrationen von big-big PRL in Extrakten aus Prolaktinomgewebe im Vergleich zu Proben aus normaler Adenohypophyse nachgewiesen. Die Koexistenz von Hypophysenadenom ohne Funktion und Makroprolaktinämie könnte bei Patienten mit oligosymptomatischem klinischem Erscheinungsbild vermutet werden. Bislang wurde nur ein Fallbericht veröffentlicht, der die These vom tumoralen Ursprung der MPRL stützt. Lakatos et al. schilderten die Geschichte eines 80-jährigen Mannes mit einem intra- und parasellären Hypophysentumor (21 12 mm groß) und einer ausgeprägten Hyperprolaktinämie, die hauptsächlich auf eine Makroprolaktinämie zurückzuführen war (PRL insgesamt 514 ng/ml; MPRL 436 ng/ml; Erholung 15,2 %). Die Patientin hatte eine leichte subklinische primäre Hypothyreose, niedrig-normale Gonadotropine, verminderte Testosteronwerte, keinen Hypokortizismus und Wachstumshormonmangel. Eine stabile Normoprolaktinämie und eine bemerkenswerte Schrumpfung des Hypophysentumors wurden nach 9-monatiger Behandlung mit Dopaminagonisten (Quinagolid) erreicht. Aufgrund dieses guten therapeutischen Ansprechens vermuteten die Autoren einen tumoralen Ursprung des Makroprolaktins bei diesem Patienten. Dennoch liefert dieser Fall keinen eindeutigen Beweis für die biologische Aktivität von Makroprolaktin. Einerseits ist die Mehrzahl der männlichen Patienten mit Prolaktinomen oligosymptomatisch, wobei eine verminderte Libido die häufigste Erscheinung ist. Andererseits könnte der hypogonadotrope Hypogonadismus in diesem speziellen Fall nicht nur auf die ausgeprägte Hyperprolaktinämie, sondern auch auf den Masseneffekt des Tumors zurückzuführen sein. Außerdem kann das Alter der Patientin als zusätzlicher Faktor für die niedrigen Testosteronwerte nicht ausgeschlossen werden.

4. Diskussion

Unsere Patientin mit invasivem Makroprolaktinom und nachgewiesener Makroprolaktinämie mit extrem hohen PRL-Spiegeln und typischem klinischen Bild ist ein Beispiel dafür, dass in einigen, wenn auch sehr seltenen Fällen die hochmolekulare PRL-Isoform eine erhaltene biologische Aktivität aufweisen kann. Die Wiederherstellung eines regelmäßigen ovulatorischen Menstruationszyklus unter der Behandlung mit Dopamin-Agonisten unterstützt diese Hypothese. Der Rückgang der MPRL-Spiegel nach der Behandlung mit Dopamin-Agonisten könnte in diesem Fall auf einen tumoralen Ursprung hindeuten. Die deutliche Verringerung des Hypophysentumorvolumens, die gut mit der klinischen und labortechnischen Verbesserung übereinstimmt, ist ein weiteres starkes Argument für diese These.

5. Schlussfolgerungen

In der überwiegenden Mehrheit der Fälle ist die Makroprolaktinämie, auch wenn sie lange anhält und relativ stabil ist, mit leicht erhöhten Prolaktinwerten, einer oligo- oder asymptomatischen Präsentation und einer negativen Hypophysenbildgebung verbunden und bedarf keiner weiteren Untersuchung und Behandlung. Die Makroprolaktinämie im Zusammenhang mit einem invasiven Hypophysenprolaktinom mit hyperprolaktinämiebedingten klinischen Manifestationen ist eine extrem seltene Erkrankung, die eine langfristige Therapie und Nachsorge erfordert. Ähnlich wie bei der monomeren Hyperprolaktinämie scheint eine konservative Behandlung mit Dopaminagonisten sicher und wirksam zu sein, wodurch unnötige transsphenoidale Operationen und mögliche Komplikationen in diesen besonderen Fällen vermieden werden können.

Abkürzungen

Einverständniserklärung

Die Patientin hat schriftlich ihr Einverständnis zur Veröffentlichung dieses Fallberichts und der dazugehörigen Magnetresonanzbilder gegeben. Eine Kopie der schriftlichen Zustimmung liegt der Redaktion dieser Zeitschrift zur Einsichtnahme vor.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass sie keinen Interessenkonflikt haben.