Malaria und Thalassämie im Mittelmeerraum

Im Jahr 1949 stellte der britische Wissenschaftler John Burdon Sanderson Haldane eine neue Verbindung zwischen Erythrozytenkrankheiten und Malaria her: Die genetischen Mutationen, die zu verschiedenen Arten von Anämien, einschließlich Thalassämie und Sichelzellenanämie, führen, haben in bestimmten menschlichen Populationen, in denen Malaria historisch endemisch war, überdauert, weil Individuen, die für diese Mutationen heterozygot sind, eine Art Vorteil gegen die durch Blut übertragene Infektionskrankheit haben.1

Erythrozytenkrankheiten und Malaria, so stellte Haldane fest, waren bei Menschen verbreitet, die in den warmen Klimazonen der europäischen, nordafrikanischen und westasiatischen Länder rund um das Mittelmeer lebten (zusammenfassend als Mittelmeerraum bezeichnet).

„Haldane beschäftigte sich in den 1940er Jahren mit Anämien im Mittelmeerraum, aber er wusste damals nicht mit Sicherheit, dass es sich dabei um Thalassämien handelte“, erklärte Thomas N. Williams, FMedSci, Professor an der medizinischen Fakultät des Imperial College und des St. Mary’s Hospital in London, gegenüber ASH Clinical News. Dr. Williams erforscht hämatologische Erkrankungen, einschließlich der Mechanismen der Malariaresistenz bei Kindern mit Erythrozytenstörungen am KEMRI-Wellcome Trust Research Programme in Kilifi, Kenia.

„Die Molekularbiologie der Thalassämie war noch nicht ausgearbeitet. Das geschah erst etwa 20 Jahre später“, fuhr er fort. „Dr. Haldane wusste nur, dass es sich um eine Erbkrankheit handelte, weil sie in Familien vorkommt. Als er feststellte, dass die Thalassämie viel häufiger dort auftrat, wo auch Malaria vorkam, kam er zu der Hypothese, dass die Mutationen in diesen Familien wahrscheinlich fortbestanden, weil sie einen gewissen Schutz gegen Malaria in diesen malaria-endemischen Gegenden boten.“

Auf der Grundlage seiner Beobachtungen stellte Haldane die Theorie auf, dass „weil die roten Blutkörperchen bei Menschen mit bestimmten Arten von Anämien klein waren, der Malariaparasit es schwerer hatte, in diese Zellen einzudringen und darin zu gedeihen“, erklärte Dr. Williams. „Er war seiner Zeit voraus mit seiner Fähigkeit, diese beiden komplizierten Krankheiten miteinander zu verbinden.“

Für diese erste Ausgabe von „Blood Beyond Borders“ sprach ASH Clinical News mit Dr. Williams und anderen Thalassämieforschern. Williams und anderen Thalassämie-Spezialisten über die Geschichte und die Verbreitung der Krankheiten im Mittelmeerraum sowie über die Belastung für Patienten und Gesundheitssysteme.

Zwei scheinbar unverwandte Krankheiten

Der Begriff Thalassämie leitet sich vom griechischen Namen „Thalassa“ ab, der in der griechischen Mythologie den Geist des Meeres darstellte. Obwohl Thalassämien bei Menschen auf der ganzen Welt vorkommen, wurde der Name geprägt, weil viele der ersten Fälle von Thalassämie im Mittelmeerraum beobachtet wurden, wobei die Mutationen in den Familien über Generationen weitergegeben wurden.

Die erbliche Hämoglobinopathie beinhaltet Veränderungen in den Globinketten, aus denen das Hämoglobinmolekül besteht. Die Krankheit wird entweder als Alpha- oder Beta-Thalassämie eingestuft, je nachdem, ob die Alpha- oder Beta-Hämoglobinkette eine Mutation aufweist. Vier Gene (zwei von jedem Elternteil) werden benötigt, um genügend Alpha- oder Beta-Globin-Proteinketten zu bilden; Alpha- oder Beta-Thalassämie tritt auf, wenn ein oder zwei der vier Gene fehlen oder verändert sind. Der Schweregrad der Thalassämie hängt davon ab, wie viele dieser Gene betroffen sind – je höher die Zahl, desto größer die Symptombelastung.2

Malaria ist eine uralte, durch Mücken übertragene Krankheit, die nach einer kürzlich durchgeführten DNA-Analyse von 2000 Jahre alten Überresten auf Sardinien bereits in der Römerzeit im Mittelmeerraum vorkam.3 Mehrere Faktoren tragen zur Verbreitung der Malaria in diesen Gebieten bei: Weibliche Anopheles-Mücken, die mit dem Malariaerreger Plasmodium infiziert sind, legen ihre Eier in seichtem, stehendem Süßwasser wie Pfützen und Hufabdrücken ab – beides ist in tropischen Ländern während der Regenzeit reichlich vorhanden. Malaria wird auch häufiger in Gebieten übertragen, in denen die warme und feuchte Jahreszeit länger ist, was zu einer längeren Lebensdauer der Mücken führt.

Trotz erheblicher globaler Fortschritte bei der Eindämmung und Ausrottung der Malaria ist die Krankheit immer noch ein großes Problem für die öffentliche Gesundheit in der ganzen Welt. Nach Angaben des National Institute of Allergy and Infectious Disease sind weltweit etwa 3,2 Milliarden Menschen von der Krankheit bedroht. Auch die Weltgesundheitsorganisation schätzt, dass etwa die Hälfte der Weltbevölkerung gefährdet ist. Im Jahr 2017 meldeten 90 Länder und Regionen Fälle von Malariaübertragung.4

Viele Länder im Mittelmeerraum, darunter Griechenland, hatten die Malaria bis Ende der 1970er Jahre ausgerottet, erlebten jedoch einen Anstieg der Zahl der importierten Fälle als Folge des zunehmenden internationalen Reiseverkehrs, klimatischer Veränderungen und der Zuwanderung von Menschen aus Malaria-endemischen Ländern.5

Bestätigung des Zusammenhangs

Im Jahr 1954 bestätigte der Genetiker Anthony C. Allison, PhD, während seiner Arbeit in Kenia Haldanes Hypothese – allerdings für Sichelzellenanämie. Bei der Sichelzellenanämie ist das HBB-Gen mutiert, aber anders als bei der Beta-Thalassämie wirkt sich die Mutation nicht auf die Häufigkeit des Beta-Hämoglobins aus. Mit seinen Forschungen fand Dr. Allison heraus, dass Personen, die heterozygot für die mit Sichelzellenanämie assoziierte Mutation im Beta-Hämoglobin sind, eine relative Resistenz gegen Malaria aufweisen.6

Als Forscher in den späten 1970er Jahren in der Lage waren, Malariaparasiten im Labor zu züchten, bestätigte eine andere Gruppe die Beobachtungen von Dr. Allison: Die Infektion von roten Blutkörperchen mit der Sichelzellmutation durch P. falciparum erhöhte die Rate, mit der die Zellen die Sichelform bildeten, und die Parasiten wurden unter diesen Bedingungen abgetötet.7

Bei der Thalassämie hat es sich jedoch als schwierig erwiesen, genau festzustellen, wie die Krankheit vor Malaria schützt, sagte Dr. Williams, und die Bemühungen werden durch das Vorhandensein zusätzlicher genetischer Polymorphismen weiter erschwert, die recht häufig vorkommen und den Schutz aufheben können. Dies geschieht trotz des Vorhandenseins einer so genannten schützenden Hämoglobinmutation. So ist beispielsweise eine Beta-Hämoglobin-Mutation allein schützend gegen Malaria, aber wenn die Person auch eine Mutation für Sichelzellenanämie hat, heben sich die beiden Mutationen im Wesentlichen gegenseitig auf, und die Person ist anfällig für eine Malariainfektion.8

Die vorgeschlagenen Mechanismen, durch die die Alpha- und Beta-Hämoglobin-Mutationen vor Malaria schützen, werden entweder als immunbezogen oder zellulär kategorisiert. Dazu gehören eine bessere Immunabwehr, ein geringeres Überleben der Malariaparasiten in den roten Blutkörperchen und eine geringere Fähigkeit der Parasiten, in die roten Blutkörperchen einzudringen.

Im Jahr 2008 stellte ein gemeinsames Team der New York University School of Medicine und der University of Oxford bei der Arbeit mit Kindern in Papua-Neuguinea, die an Alpha-Thalassämie leiden, fest, dass ihre roten Blutkörperchen im Vergleich zu den roten Blutkörperchen von Kindern ohne die genetische Mutation, die zu der Thalassämie führt, ungewöhnlich klein und reichlich vorhanden waren, was zu einer leichten Form der Anämie führte.9 Sie zeigten weiter, dass die Alpha-Thalassämie zu einem Vorteil gegenüber Malariainfektionen führte.

Schwere Malaria führte zu einem bis zu 50-prozentigen Rückgang der roten Blutkörperchen, aber Kinder mit milder Alpha-Thalassämie konnten diesen Verlust tolerieren, weil sie bereits zu Beginn bis zu 20 Prozent mehr rote Blutkörperchen hatten als Kinder ohne Thalassämie.

„Es gab noch nie eine klinische Studie, die definitiv gezeigt hat, dass eine Beta-Thalassämie-Mutation stark vor Malaria schützt“, sagte Dr. Williams, aber Forscher und Kliniker haben keinen Zweifel daran, dass diese Gene tatsächlich vor Malaria schützen, da die Erythrozyten-Merkmale die einzigen Merkmale sind, die sich in Studien zum Malaria-Schutz als positiv erweisen.10

Noch immer gibt es keinen klaren und unwiderlegbaren Mechanismus, wie Alpha- oder Beta-Thalassämie vor Malaria schützt, auf den sich die Forschergemeinschaft einigen könnte, so Dr. Williams. „Es ist schwierig, diese Bedingungen im Labor zu untersuchen, weil die roten Blutkörperchen von Patienten von Natur aus anfällig für Sauerstoffschäden und Stress sind“, erklärt er. „Wenn wir mit ihnen im Labor experimentieren, können wir Dinge finden, die abnormal aussehen, aber ob diese Ergebnisse tatsächlich widerspiegeln, was in vivo vor sich geht, ist schwer zu sagen, weil die Zellen durch die Manipulationen im Labor beschädigt werden“, erklärte er.

Schließlich wird der Nachweis eines engen Zusammenhangs zwischen Malaria und Beta-Thalassämie-Mutationen noch dadurch erschwert, dass viele der Orte, an denen Beta-Thalassämie noch vorkommt, keine Malaria-Hotspots mehr sind.

„In Griechenland war Malaria vor etwa 100 Jahren noch weit verbreitet, weil es dort viel mehr Seen gab, in denen Malaria-übertragende Mücken ihre Eier ablegen konnten“, erklärte Dr. Antonis Kattamis gegenüber ASH Clinical News. Dr. Kattamis ist Leiter der Abteilung für pädiatrische Hämatologie/Onkologie an der Nationalen und Kapodistrianischen Universität von Athen und dem Aghia Sophia Kinderkrankenhaus in Athen, wo er Patienten mit Thalassämie behandelt. „

Die Belastung durch Thalassämie im Mittelmeerraum

Wie die Malaria war auch die Thalassämie in diesen Gebieten einst weit verbreitet: Die geschätzte Trägerrate für eine Thalassämie-bedingte Mutation im Mittelmeerraum liegt zwischen 8 und 15 Prozent.11 Ausgehend von dieser Rate, so Dr. Kattamis, würden Kliniker jährlich mit etwa 200 bis 250 Fällen rechnen. Aber Aufklärungskampagnen in Griechenland, Italien und anderen Ländern haben die Thalassämierate drastisch gesenkt.

In seiner Praxis behandelt Dr. Kattamis nach eigenen Angaben regelmäßig etwa 380 Patienten mit Thalassämie, das sind etwa 12 Prozent der rund 3.000 Patienten in Griechenland, die regelmäßig wegen ihrer Thalassämie behandelt werden müssen. Die meisten Patienten sind älter, da die Zahl der Neuerkrankungen an Thalassämie zurückgegangen ist.

Bei Menschen mit schwerer Thalassämie treten die Symptome einige Monate bis ein Jahr nach der Geburt auf, so Dr. Kattamis. „Bei schwerer Thalassämie wachsen Babys nicht gut und können Gelbsucht haben, und die Patienten bringen ihre Kinder zu uns, weil sie eine Gedeihstörung feststellen.“

„Wenn eine Person homozygot für eine Beta- oder Alpha-Thalassämie-Mutation ist, hat sie keinen wirksamen Hämoglobinschutz“, erklärt Dr. Williams, „und nach den ersten Lebensmonaten ist die Person chronisch anämisch und auf Bluttransfusionen angewiesen.“ Ohne diese Therapie könnten die Patienten sonst an anämiebedingten Komplikationen, einschließlich Herzversagen, sterben.

Lebenslange Transfusionen können jedoch zu Komplikationen wie Eisenüberladung führen. „Die roten Blutkörperchen, die die Patienten erhalten, sind sehr eisenhaltig, und diese Menschen haben keine guten Möglichkeiten, das Eisen auszuscheiden, so dass wir sie mit eisenchelatbildenden Medikamenten behandeln müssen“, erklärte er. Diese Medikamente, die so genannten Chelatoren, binden überschüssiges Eisen und saugen es sozusagen auf. Unbehandelt kann eine Eisenüberladung zu chronischer Eisentoxizität, endokrinen Problemen und Herz- oder Leberversagen führen.

Neben Transfusionen kann ein junger Patient mit einem Geschwisterspender auch eine heilende Knochenmarktransplantation erhalten. Nach Angaben von Dr. Kattamis unterzieht sich etwa einer von fünf oder sechs Patienten einem solchen Eingriff.

Neue medikamentöse Therapien werden als Alternativen zu chronischen Erythrozytentransfusionen und Transplantationen entwickelt. So soll Luspatercept, das erste Medikament seiner Klasse zur Reifung der Erythrozyten, die Erythropoese im Spätstadium verbessern und den Bedarf an Transfusionen verringern. In der Phase-III-Studie BELIEVE konnte bei 70 Prozent der Patienten mit transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie eine Verringerung der Transfusionsbelastung um mehr als 33 Prozent festgestellt werden. Auf der Jahrestagung 2018 der American Society of Hematology (Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie) erklärte die leitende Prüfärztin Maria Domenica Cappellini, MD, von der Universität Mailand in Italien, dass der Wirkstoff eine potenzielle neue Therapie für „diese sehr anspruchsvolle Krankheit“ sei. Es handelt sich um junge erwachsene Patienten, die ihr ganzes Leben lang alle drei Wochen drei Einheiten Blut transfundieren müssen. „12

Auch Gentherapien sind in Sicht. Anfang dieses Jahres veröffentlichten Forscher im New England Journal of Medicine die Ergebnisse von zwei begleitenden Phase-I/II-Studien, die zeigten, dass die Behandlung mit einer Gentherapie den Bedarf an Transfusionen roter Blutkörperchen bei Patienten mit schwerer Krankheit reduzierte oder eliminierte.13 „Die Gentherapie mit dem LentiGlobin-Präparat konnte eine der Hauptbeschränkungen der Thalassämie überwinden, nämlich das Fehlen eines histokompatiblen Spenders“, so die Autoren.

Insgesamt haben Präventionsprogramme und neue therapeutische Optionen die Prognose der Thalassämie so weit verbessert, dass sie heute als chronische Erkrankung gilt. Dr. Kattamis wies darauf hin, dass derzeit Anstrengungen unternommen werden, um optimale Bluttransfusionstherapien und die Behandlung der damit verbundenen Komplikationen zu ermitteln, und stellte fest, dass „die Patienten bei entsprechender Behandlung eine recht gute Lebenserwartung haben und etwa 70 Prozent bis zum Alter von 50 Jahren leben werden.“ Aber wie bei jeder anderen chronischen Erkrankung in jedem anderen geografischen Gebiet hängen Überleben und Lebensqualität von der Entwicklung und Einhaltung eines Behandlungsplans ab, sagte er. -von Anna Azvolinsky

1. Haldane JBS. Die Mutationsrate von menschlichen Genen. Hereditas. 1949;35:267-73.
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3. Viganó C, Hass C, Rühli FJ, Bouwman A. 2,000 year old β-thalassemia case in Sardinia suggests malaria was endemic by the Roman period. Am J Phys Anthropol. 2017;164:362-70.
4. World Health Organization. „Malaria.“ Accessed December 11, 2018.
5. Opi DH, Ochola LB, Tendwa M, et al. Mechanistic studies of the negative epistatic malaria-protective interaction between sickle cell trait and α+thalassemia. EBioMedicine. 2014;1:29-36.
6. Allison AC. Die Verbreitung der Sichelzellenanämie in Ostafrika und anderswo und ihr offensichtlicher Zusammenhang mit dem Auftreten von subterraner Malaria. Trans Royal Soc Trop Med Hyg. 1954;48:312-8.
7. Friedman MJ, Roth EF, Nagel RL, Trager W. Plasmodium falciparum: physiological interactions with the human sickle cell. Exp Parasitol. 1979;47:73-80.
8. Leffler EM, Band G, Busby GBJ, et al. Resistance to malaria through structural variation of red blood cell invasion receptors. Science. 2017;356:eaam6393.
9. Willcox M, Björkman A, Brohult J, et al. A case-control study in northern Liberia of Plasmodium falciparum malaria in Haemoglobin S and beta-thalassaemia traits. Ann Trop Med Parasitol. 1983;77:239-46.
10. Fowkes FJ, Allen SJ, Allen A, et al. Increased microerythrocyte count in homozygous α+-thalassaemia contributes to protection against severe malarial anaemia. PLoS Med. 2008;5:e56.
11. De Sanctis V, Kattamis C, Canatan D, et al. β-thalassemia distribution in the Old World: eine alte Krankheit aus historischer Sicht. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2017;9:e2017018.
12. Cappellini MD, Viprakasit V, Taher A, et al. The Believe trial: results of a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled study of luspatercept in adult beta-thalassemia patients who require regular red blood cell (RBC) transfusions. Abstract #163. Präsentiert auf der ASH-Jahrestagung 2018, 1. Dezember 2018; San Diego, CA.
13. Thompson AA, Walters MC, Kwiatkowski J, et al. Gene therapy in patients with transfusion-dependent β-thalassemia. N Engl J Med. 2018;378:1479-93.