Medizinische Informationen für Verbraucher

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und andere Formen von Wechselwirkungen

Fluconazol ist ein Inhibitor des Cytochrom-P450-Systems, insbesondere der CYP 2C- und in geringerem Maße der CYP 3A-Isoformen. Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol mit einigen anderen Arzneimitteln, die hauptsächlich durch diese P450-Isoformen metabolisiert werden, kann zu veränderten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, die die therapeutischen Wirkungen und/oder das Nebenwirkungsprofil verändern können.
Klinische oder potenziell signifikante Arzneimittelwechselwirkungen wurden zwischen Fluconazol und den folgenden Wirkstoffen beobachtet: kurz wirksame Benzodiazepine, Cisaprid, Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ, Cyclosporin, Hydrochlorothiazid, orale Hypoglykämika, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Tacrolimus und Theophyllin. Diese werden im Folgenden näher beschrieben.

Die Exposition gegenüber Fluconazol wird durch die gleichzeitige Verabreichung des folgenden Mittels signifikant erhöht.

Hydrochlorothiazid.

Die gleichzeitige orale Verabreichung von 100 mg Diflucan und 50 mg Hydrochlorothiazid über 10 Tage an normale Probanden führte zu einem Anstieg der Cmax um 41 % und zu einem Anstieg der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Fluconazol um 43 % im Vergleich zu Diflucan allein. Insgesamt waren die Plasmakonzentrationen von Fluconazol bei gleichzeitiger Verabreichung eines Diuretikums um etwa 3,26-6,52 Mikromol/L höher. Diese Veränderungen sind auf eine mittlere Nettoverringerung der renalen Clearance von Fluconazol um etwa 20 % zurückzuführen.

Die Exposition gegenüber Fluconazol wird durch die gleichzeitige Verabreichung des folgenden Wirkstoffs signifikant verringert.

Rifampicin.

Die Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 200 mg Diflucan nach chronischer Rifampicin-Verabreichung führte zu einer 25 %igen Verringerung der AUC und einer um 20 % kürzeren Halbwertszeit von Fluconazol bei normalen Probanden. Abhängig von den klinischen Umständen sollte eine Erhöhung der Fluconazol-Dosis in Betracht gezogen werden, wenn Fluconazol zusammen mit Rifampicin verabreicht wird.

Mindere oder keine signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen, die keine Dosisanpassung erfordern.

Magen-Darm-Medikamente.

Bei nüchternen Normalprobanden scheint die Absorption von oral verabreichtem Diflucan nicht durch Wirkstoffe beeinflusst zu werden, die den pH-Wert des Magens erhöhen. Die Verabreichung einer Einzeldosis von Diflucan (100 mg) zusammen mit Cimetidin (400 mg) führte zu einer 13%igen Verringerung der AUC und einer 21%igen Verringerung der Cmax von Fluconazol. Die Verabreichung eines Antazidums, das Aluminium- und Magnesiumhydroxide enthält, unmittelbar vor einer Einzeldosis Diflucan (100 mg) hatte keinen Einfluss auf die Absorption oder Ausscheidung von Fluconazol.

Wirkungen von Fluconazol auf andere Arzneimittel.

Fluconazol ist ein starker Inhibitor der Cytochrom P450 (CYP)-Isoenzyme 2C9 und 2C19 und ein mäßiger Inhibitor von CYP3A4. Zusätzlich zu den unten genannten beobachteten/dokumentierten Wechselwirkungen besteht bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol das Risiko einer erhöhten Plasmakonzentration anderer Verbindungen, die durch CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 metabolisiert werden. Daher ist bei der Anwendung dieser Kombinationen Vorsicht geboten und die Patienten sollten sorgfältig überwacht werden. Die enzymhemmende Wirkung von Fluconazol hält aufgrund der langen Halbwertszeit von Fluconazol 4 bis 5 Tage nach Absetzen der Fluconazol-Behandlung an (siehe Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen).

Alfentanil.

In einer Studie wurde eine Verringerung der Clearance und des Verteilungsvolumens sowie eine Verlängerung der t1/2 von Alfentanil nach gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol beobachtet. Ein möglicher Wirkmechanismus ist die Hemmung von CYP3A4 durch Fluconazol. Eine Dosisanpassung von Alfentanil kann erforderlich sein.

Amitriptylin, Nortriptylin.

Fluconazol verstärkt die Wirkung von Amitriptylin und Nortriptylin. 5-Nortriptylin und/oder S-Amitriptylin können zu Beginn der Kombinationstherapie und nach 1 Woche gemessen werden. Die Dosierung von Amitriptylin/Nortriptylin sollte, falls erforderlich, angepasst werden.

Amphotericin B.

Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Amphotericin B an infizierte normale und immunsupprimierte Mäuse zeigte folgende Ergebnisse: eine geringe additive antimykotische Wirkung bei systemischer Infektion mit Candida albicans, keine Wechselwirkung bei intrakranieller Infektion mit Cryptococcus neoformans und Antagonismus der beiden Arzneimittel bei systemischer Infektion mit Aspergillus fumigatus. Die klinische Bedeutung der Ergebnisse dieser Studien ist nicht bekannt.

Die gleichzeitige Anwendung der folgenden Wirkstoffe mit Fluconazol ist kontraindiziert.

Cisaprid.

Fluconazol 200 mg täglich erhöhte die AUC und Cmax von Cisaprid (20 mg viermal täglich) sowohl nach einer Einzeldosis (AUC um 101 % und Cmax um 91 % erhöht) als auch nach mehreren Dosen (AUC um 192 % und Cmax um 154 % erhöht). Es wurde eine signifikante Verlängerung des QTc-Intervalls festgestellt. Bei Patienten, die gleichzeitig Fluconazol und Cisaprid erhielten, wurde über kardiale Ereignisse einschließlich Torsade de pointes berichtet. In den meisten dieser Fälle scheinen die Patienten für Herzrhythmusstörungen prädisponiert gewesen zu sein oder hatten eine schwere Grunderkrankung. Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Cisaprid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen).

Terfenadin.

Wegen des Auftretens schwerer Herzrhythmusstörungen infolge einer Verlängerung des QTc-Intervalls bei Patienten, die Azol-Antimykotika in Verbindung mit Terfenadin erhalten, wurden Interaktionsstudien durchgeführt. In einer Studie mit einer Tagesdosis von 200 mg Fluconazol konnte keine Verlängerung des QTc-Intervalls nachgewiesen werden. Eine andere Studie mit einer Tagesdosis von 400 mg und 800 mg Fluconazol zeigte, dass Fluconazol in Dosen von 400 mg/Tag oder mehr bei gleichzeitiger Einnahme die Plasmaspiegel von Terfenadin signifikant erhöht. Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol in einer Dosierung von 400 mg oder mehr mit Terfenadin ist kontraindiziert. Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol in Dosen von weniger als 400 mg/Tag mit Terfenadin sollte sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.3 Kontraindikationen).

Astemizol.

Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol mit Astemizol kann die Clearance von Astemizol verringern. Die daraus resultierenden erhöhten Plasmakonzentrationen von Astemizol können zu einer QT-Verlängerung und dem seltenen Auftreten von Torsade de pointes führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Astemizol ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 Kontraindikationen).

Pimozid.

Obwohl in vitro oder in vivo nicht untersucht, kann die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol mit Pimozid zu einer Hemmung des Pimozid-Metabolismus führen. Erhöhte Pimozid-Plasmakonzentrationen können zu einer QT-Verlängerung und seltenen Fällen von Torsade de pointes führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Pimozid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 Kontraindikationen).

Quinidin.

Obwohl nicht in vitro oder in vivo untersucht, kann die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol mit Chinidin zu einer Hemmung des Chinidin-Metabolismus führen. Die Anwendung von Chinidin wurde mit einer QT-Verlängerung und dem seltenen Auftreten von Torsade de pointes in Verbindung gebracht. Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Chinidin ist kontraindiziert.

Erythromycin.

Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und Erythromycin kann das Risiko einer Kardiotoxizität (verlängertes QT-Intervall, Torsade de pointes) und folglich eines plötzlichen Herztodes erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Erythromycin ist kontraindiziert.

Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten.

Amiodaron.

Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol mit Amiodaron kann die QT-Verlängerung erhöhen. Vorsicht ist geboten, wenn die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und Amiodaron erforderlich ist, insbesondere bei hochdosiertem Fluconazol (800 mg).

Interaktionen von Fluconazol mit den folgenden Wirkstoffen können zu einer erhöhten Exposition gegenüber diesen Medikamenten führen. Eine sorgfältige Überwachung und/oder Dosisanpassung sollte in Betracht gezogen werden.

Antikoagulanzien.

Eine sorgfältige Überwachung der Prothrombinzeit bei Patienten, die Fluconazol und Indanedion-Antikoagulanzien erhalten, wird empfohlen.

Benzodiazepine (kurzwirksam).

In Studien am Menschen wurde über Veränderungen der Midazolam-Pharmakokinetik und der klinischen Wirkungen berichtet, die von der Dosierung und dem Verabreichungsweg abhängig sind. Einzeldosen von Fluconazol 150 mg führten zu bescheidenen Erhöhungen der Midazolam-Konzentrationen und psychomotorischen Effekten nach oraler Verabreichung von 10 mg, die möglicherweise klinisch nicht signifikant sind. In den zur Behandlung systemischer Mykosen verwendeten Dosen führte Fluconazol nach oraler Verabreichung von 7,5 mg zu einem erheblichen Anstieg der Midazolam-Konzentrationen und psychomotorischen Wirkungen, nach intravenöser Infusion von Midazolam 0,05 mg/kg jedoch nur zu einem bescheidenen Anstieg, der wahrscheinlich klinisch nicht signifikant ist. Diese Wirkung auf Midazolam scheint nach oraler Verabreichung von Fluconazol stärker ausgeprägt zu sein als bei intravenös verabreichtem Fluconazol. Es gibt Berichte über Schläfrigkeit und Bewusstseinsstörungen bei Patienten, die Fluconazol gegen systemische Mykosen und Triazolam einnehmen. In den meisten dieser Fälle hatten die Patienten jedoch schwerwiegende Grunderkrankungen und/oder Begleittherapien, die zu den gemeldeten Ereignissen beigetragen haben könnten, so dass eine echte Wechselwirkung zwischen Fluconazol und Triazolam nicht nachgewiesen werden konnte. Wenn bei Patienten, die mit Fluconazol behandelt werden, eine gleichzeitige Benzodiazepin-Therapie erforderlich ist, sollte eine Verringerung der Benzodiazepin-Dosis in Betracht gezogen und das Ansprechen des Patienten überwacht werden. Fluconazol erhöht die AUC von Triazolam (Einzeldosis) um etwa 50%, die Cmax um 20% bis 32% und die Halbwertszeit um 25% bis 50% aufgrund der Hemmung des Metabolismus von Triazolam. Eine Dosisanpassung von Triazolam kann erforderlich sein.

Carbamazepin.

Azol-Antimykotika können die Carbamazepin-Plasmakonzentrationen erhöhen. Da hohe Plasmakonzentrationen von Caramazepin und/oder Cabamazepin-10,11-Epoxid zu unerwünschten Wirkungen (z.B. Schwindel, Schläfrigkeit, Ataxie, Diplopie) führen können, sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit Fluconazol die Dosierung von Carbamazepin entsprechend angepasst und/oder die Plasmakonzentrationen überwacht werden.

Kalziumkanalblocker.

Bestimmte Kalziumkanalantagonisten (Nifedipin, Isradipin, Amlodipin, Verapamil und Felodipin) werden durch CYP3A4 metabolisiert. Fluconazol kann die systemische Exposition der Kalziumkanalantagonisten erhöhen. Eine häufige Überwachung auf unerwünschte Ereignisse wird empfohlen.

Celecoxib.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol (200 mg täglich) und Celecoxib (200 mg) stiegen die Cmax und die AUC von Celecoxib um 68 % bzw. 134 %. Bei Kombination mit Fluconazol kann die Hälfte der Celecoxib-Dosis erforderlich sein.

Ciclosporin.

Fluconazol erhöht die Konzentration und AUC von Ciclosporin signifikant. Bei der Anwendung dieser Kombination kann die Ciclosporin-Dosis in Abhängigkeit von der Ciclosporin-Konzentration reduziert werden.

Cyclophosphamid.

Die Kombinationstherapie mit Cyclophosphamid und Fluconazol führt zu einem Anstieg von Serumbilirubin und Serumkreatinin. Die Kombination kann unter erhöhter Berücksichtigung des Risikos eines Anstiegs von Serumbilirubin und Serumkreatinin angewendet werden.

Fentanyl.

Ein tödlicher Fall einer möglichen Fentanyl-Fluconazol-Interaktion wurde berichtet. Nach Einschätzung des Autors starb der Patient an einer Fentanyl-Intoxikation. Darüber hinaus wurde in einer randomisierten Crossover-Studie mit 12 gesunden Freiwilligen gezeigt, dass Fluconazol die Ausscheidung von Fentanyl erheblich verzögert. Erhöhte Fentanylkonzentrationen können zu Atemdepression führen.

Halofantrin.

Fluconazol kann die Halofantrin-Plasmakonzentration aufgrund einer hemmenden Wirkung auf CYP3A4 erhöhen.

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer.

Das Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse steigt, wenn Fluconazol zusammen mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern verabreicht wird, die über CYP3A4, wie Atorvastatin und Simvastatin, oder über CYP2C9, wie Fluvastatin, metabolisiert werden. Wenn eine gleichzeitige Therapie erforderlich ist, sollte der Patient auf Symptome von Myopathie und Rhabdomyolyse beobachtet und die Kreatinkinase überwacht werden. HMG-CoA-Reduktase-Hemmer sollten abgesetzt werden, wenn ein deutlicher Anstieg der Kreatinkinase beobachtet oder eine Myopathie/Rhabdomyolyse diagnostiziert oder vermutet wird.

Ibrutinib.

Moderate Inhibitoren von CYP3A4 wie Fluconazol erhöhen die Plasmakonzentrationen von Ibrutinib und können das Risiko einer Toxizität erhöhen. Wenn die Kombination nicht vermieden werden kann, ist die Dosis von Ibrutinib gemäß den Anweisungen in der Fachinformation von Ibrutinib zu reduzieren und eine engmaschige klinische Überwachung durchzuführen.

Losartan.

Fluconazol hemmt den Metabolismus von Losartan zu seinem aktiven Metaboliten (E-31 74), der für den größten Teil des Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonismus verantwortlich ist, der während der Behandlung mit Losartan auftritt. Die Patienten sollten ihren Blutdruck kontinuierlich überwachen lassen.

Methadon.

Fluconazol kann die Serumkonzentration von Methadon erhöhen. Eine Dosisanpassung von Methadon kann erforderlich sein.

Nichtsteroidale Antirheumatika.

Obwohl nicht spezifisch untersucht, hat Fluconazol das Potenzial, die systemische Exposition anderer nichtsteroidaler Antirheumatika (NSAIDs), die durch CYP2C9 metabolisiert werden (z. B. Naproxen, Lornoxicam, Meloxicam, Diclofenac), zu erhöhen. Eine häufige Überwachung auf unerwünschte Ereignisse und Toxizität im Zusammenhang mit NSAIDs wird empfohlen. Eine Anpassung der Dosierung von NSAIDs kann erforderlich sein.

Olaparib.

Moderate Inhibitoren von CYP3A4 wie Fluconazol erhöhen die Olaparib-Plasmakonzentrationen; die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen. Wenn die Kombination nicht vermieden werden kann, ist die Olaparib-Dosis gemäß den Anweisungen in der Fachinformation von Lynparza (Olaparib) zu reduzieren.

Orale Hypoglykämiemittel.

Die Auswirkungen von Fluconazol auf die Pharmakokinetik der oralen Sulfonylharnstoff-Hypoglykämiemittel Tolbutamid, Glipizid und Glibenclamid wurden in drei placebokontrollierten Crossover-Studien an normalen Freiwilligen untersucht. Alle Probanden erhielten den Sulfonylharnstoff allein und im Anschluss an die Behandlung mit 100 mg Diflucan als tägliche orale Einzeldosis über 7 Tage. Die Verabreichung von Diflucan führte zu einem signifikanten Anstieg der Cmax und der AUC des Sulfonylharnstoffs. Bei mehreren Probanden in diesen drei Studien traten Symptome auf, die auf eine Hypoglykämie schließen lassen. In der Glibenclamid-Studie benötigten mehrere Probanden eine orale Glukosebehandlung. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol und Sulfonylharnstoffen sollten die Blutzuckerkonzentrationen sorgfältig überwacht und die Dosis des Sulfonylharnstoffs entsprechend angepasst werden.

Phenytoin.

Fluconazol hemmt den hepatischen Metabolismus von Phenytoin. Bei gleichzeitiger Verabreichung sollte die Serum-Phenytoin-Konzentration überwacht werden, um eine Phenytoin-Toxizität zu vermeiden.

Prednison.

Es gab einen Fallbericht, in dem ein lebertransplantierter Patient, der mit Prednison behandelt wurde, eine akute Nebennierenrindeninsuffizienz entwickelte, als eine dreimonatige Therapie mit Fluconazol abgesetzt wurde. Das Absetzen von Fluconazol verursachte vermutlich eine erhöhte CYP3A4-Aktivität, die zu einem verstärkten Metabolismus von Prednison führte. Patienten, die eine Langzeitbehandlung mit Fluconazol und Prednison erhalten, sollten sorgfältig auf Nebennierenrindeninsuffizienz überwacht werden, wenn Fluconazol abgesetzt wird.

Rifabutin.

Es gibt Berichte, dass eine Wechselwirkung besteht, wenn Fluconazol gleichzeitig mit Rifabutin verabreicht wird, was zu erhöhten Serumspiegeln von Rifabutin von bis zu 80 % führt. Es gibt Berichte über Uveitis bei Patienten, denen Fluconazol und Rifabutin gleichzeitig verabreicht wurden. Patienten, die gleichzeitig Rifabutin und Fluconazol erhalten, sollten sorgfältig überwacht werden.

Saquinavir.

Fluconazol erhöht die AUC von Saquinavir und vermindert die Clearance von Saquinavir aufgrund der Hemmung des hepatischen Metabolismus von Saquinavir durch CYP3A4 und der Hemmung von P-Glykoprotein. Eine Dosisanpassung von Saquinavir kann erforderlich sein.

Sirolimus.

Fluconazol erhöht die Plasmakonzentrationen von Sirolimus, vermutlich durch Hemmung des Metabolismus von Sirolimus über CYP3A4 und P-Glykoprotein. Diese Kombination kann mit einer Dosisanpassung von Sirolimus in Abhängigkeit von den Wirkungs-/Konzentrationsmessungen verwendet werden.

Sulfonylharnstoffe.

Es wurde gezeigt, dass Fluconazol die Serum-Halbwertszeit von gleichzeitig verabreichten oralen Sulfonylharnstoffen (z. B. Chlorpropamid, Glibenclamid, Glipizid, Tolbutamid) bei gesunden Probanden verlängert. Während der gleichzeitigen Verabreichung werden häufige Blutzuckerkontrollen und eine angemessene Reduzierung der Sulfonylharnstoff-Dosierung empfohlen.

Tacrolimus.

Fluconazol kann die Serumkonzentrationen von oral verabreichtem Tacrolimus aufgrund einer Hemmung des Tacrolimus-Metabolismus durch CYP3A4 im Darm bis zum Fünffachen erhöhen. Bei intravenöser Verabreichung von Tacrolimus wurden keine signifikanten pharmakokinetischen Veränderungen beobachtet. Erhöhte Tacrolimus-Spiegel wurden mit Nephrotoxizität in Verbindung gebracht. Die Dosierung von oral verabreichtem Tacrolimus sollte in Abhängigkeit von der Tacrolimuskonzentration gesenkt werden.

Theophyllin.

In einer placebokontrollierten Interaktionsstudie führte die Verabreichung von Fluconazol 200 mg über 14 Tage zu einer 18%igen Abnahme der mittleren Plasmaclearance von Theophyllin. Patienten, die hochdosiertes Theophyllin erhalten oder bei denen anderweitig ein erhöhtes Risiko für eine Theophyllin-Toxizität besteht, sollten während der Behandlung mit Fluconazol auf Anzeichen einer Theophyllin-Toxizität beobachtet und die Therapie entsprechend angepasst werden, wenn Anzeichen einer Toxizität auftreten.

Tofacitinib.

Die Exposition von Tofacitinib ist erhöht, wenn Tofacitinib zusammen mit Arzneimitteln verabreicht wird, die sowohl zu einer moderaten Hemmung von CYP3A4 als auch zu einer starken Hemmung von CYP2C19 führen (z. B. Fluconazol). Eine Dosisanpassung von Tofacitinib kann erforderlich sein.

Tolvaptan.

Die Exposition gegenüber Tolvaptan ist signifikant erhöht (200 % in der AUC; 80 % in der Cmax), wenn Tolvaptan, ein CYP3A4-Substrat, zusammen mit Fluconazol, einem mäßigen CYP3A4-Inhibitor, verabreicht wird, mit dem Risiko einer signifikanten Zunahme der unerwünschten Wirkungen, insbesondere einer signifikanten Diurese, Dehydratation und akutem Nierenversagen. Im Falle einer gleichzeitigen Anwendung sollte die Tolvaptan-Dosis reduziert und der Patient mit Vorsicht behandelt werden.

Vinca-Alkaloide.

Obwohl nicht untersucht, kann Fluconazol die Plasmaspiegel der Vinca-Alkaloide (z.B. Vincristin und Vinblastin) erhöhen und zu Neurotoxizität führen, was möglicherweise auf eine hemmende Wirkung auf CYP3A4 zurückzuführen ist.

Vitamin A.

Ausgehend von einem Fallbericht über einen Patienten, der eine Kombinationstherapie mit all-trans-Retinoidsäure (einer Säureform von Vitamin A) und Fluconazol erhielt, traten unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit dem zentralen Nervensystem (ZNS) in Form von Pseudotumor cerebri auf, die nach Absetzen der Fluconazol-Behandlung verschwanden. Diese Kombination kann verwendet werden, aber das Auftreten von unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit dem ZNS sollte bedacht werden.

Voriconazol (CYP2C9-, CYP2C19- und CYP3A4-Inhibitor).

Die gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol und Fluconazol wird in keiner Dosis empfohlen.

Warfarin.

Eine Einzeldosis Warfarin (15 mg), die normalen Freiwilligen im Anschluss an eine 14-tägige orale Verabreichung von Diflucan (200 mg) verabreicht wurde, führte zu einem 12%igen Anstieg der Prothrombinzeitreaktion (Fläche unter der Prothrombinzeitkurve). Bei einem von 13 Probanden kam es zu einem 2-fachen Anstieg der Prothrombinzeit-Antwort. Wie bei anderen Azol-Antimykotika wurden nach der Markteinführung Blutungen (blaue Flecken, Epistaxis, gastrointestinale Blutungen, Hämaturie und Meläna) in Verbindung mit einem Anstieg der Prothrombinzeit bei Patienten berichtet, die Fluconazol gleichzeitig mit Warfarin erhielten. Eine sorgfältige Überwachung der Prothrombinzeit bei Patienten, die Fluconazol und Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ erhalten, wird empfohlen.

Zidovudin.

Fluconazol erhöht die Cmax bzw. die AUC von Zidovudin aufgrund einer Abnahme der oralen Zidovudin-Clearance. Die Halbwertszeit von Zidovudin wurde nach einer Kombinationstherapie mit Fluconazol ebenfalls verlängert. Patienten, die diese Kombination erhalten, sollten auf die Entwicklung von Zidovudin-bezogenen Nebenwirkungen überwacht werden. Eine Dosisreduzierung von Zidovudin kann in Betracht gezogen werden.

Geringfügige oder keine signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen, die keine Dosisanpassung erfordern.

Orale Empfängnisverhütungsmittel.

Orale Empfängnisverhütungsmittel wurden als Einzeldosis sowohl vor als auch nach der oralen Verabreichung von Diflucan 50 mg einmal täglich über 10 Tage an 10 gesunde Frauen verabreicht. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der AUC von Ethinylestradiol oder Levonorgestrel nach der Verabreichung von 50 mg Diflucan. Der mittlere Anstieg der AUC von Ethinylestradiol betrug 6 % (Bereich: -47 bis 108 %), und die AUC von Levonorgestrel stieg um 17 % (Bereich: -33 bis 141 %).
In einer zweiten Studie erhielten fünfundzwanzig gesunde Frauen täglich 200 mg Diflucan-Tabletten oder Placebo über zwei Zeiträume von zehn Tagen. Die Behandlungszyklen lagen einen Monat auseinander, wobei alle Probandinnen während eines Zyklus Diflucan und während des anderen Placebo erhielten. Am letzten Behandlungstag (Tag 10) beider Zyklen wurden Einzeldosen einer oralen Verhütungspille mit Levonorgestrel und Ethinylestradiol verabreicht. Nach Verabreichung von 200 mg Diflucan betrug der mittlere prozentuale Anstieg der AUC für Levonorgestrel im Vergleich zu Placebo 25 % (Bereich: -12 bis 82 %) und der mittlere prozentuale Anstieg für Ethinylestradiol im Vergleich zu Placebo 38 % (Bereich: -11 bis 101 %). Beide Erhöhungen unterschieden sich statistisch signifikant von Placebo.
In einer dritten Studie erhielten 21 gesunde Frauen wöchentliche Dosen von 300 mg Diflucan und Einzeldosen von Ethinylestradiol 35 Mikrogramm und Norethindron 0,5 mg. Die AUC von Ethinylestradiol war um 24 % (Bereich: 3 bis 59 %) und die AUC von Norethindron um 13 % (Bereich: -5 bis 36 %) erhöht.
Mehrere Dosen von Diflucan können die Hormonexposition bei Frauen, die orale Kontrazeptiva einnehmen, erhöhen und es ist unwahrscheinlich, dass dies zu einer verminderten Wirksamkeit des oralen Kontrazeptivums führt.

Minor oder keine signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen, die keine Dosisanpassung erfordern.

Azithromycin.

In einer offenen, randomisierten Drei-Wege-Kreuzstudie an 18 gesunden Probanden wurden die Auswirkungen einer oralen Einzeldosis von 1200 mg Azithromycin auf die Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis von 800 mg Fluconazol sowie die Auswirkungen von Fluconazol auf die Pharmakokinetik von Azithromycin untersucht. Das geschätzte Verhältnis der mittleren AUC von Fluconazol bei gleichzeitiger Verabreichung mit Azithromycin zu Fluconazol bei alleiniger Verabreichung betrug 101 %. Das geschätzte Verhältnis der mittleren AUC von Azithromycin bei gleichzeitiger Verabreichung mit Fluconazol zu Azithromycin bei alleiniger Verabreichung betrug 107 %. Das geschätzte Verhältnis der mittleren Cmax von Fluconazol bei gleichzeitiger Verabreichung mit Azithromycin zu Fluconazol bei alleiniger Verabreichung betrug 104 %. Das geschätzte Verhältnis der mittleren Cmax von Azithromycin bei gleichzeitiger Verabreichung mit Fluconazol zu der von Azithromycin bei alleiniger Verabreichung betrug 82 %. (Siehe Tabelle 2.)