Neutropenische Kolitis als Komplikation einer Hochdosis-Chemotherapie bei refraktärem Hodenkrebs

Abstract

Ein 44-jähriger Mann erhielt eine Hochdosis-Chemotherapie mit Carboplatin, Etoposid und Cyclophosphamid, gefolgt von einer autologen peripheren Blutstammzelltransplantation zur Behandlung eines refraktären nicht-seminomatischen Hodenkrebses (Seminom plus Choriokarzinom). 10 Tage nach Beginn der Hochdosis-Chemotherapie entwickelte der Patient Fieber, wässrige Diarrhöe und Bauchschmerzen. Die radiologische Untersuchung ergab einen adynamischen Ileus mit verdickter Dick- und Dünndarmwand und zunehmendem Aszites in den nächsten 3 Tagen. In der Folge litt der Patient trotz systemischer Antibiotikatherapie an disseminierter intravasaler Gerinnung, Nierenversagen und Hyperbilirubinämie. Eine intensivmedizinische Betreuung konnte den tödlichen Ausgang kaum verhindern. Die neutropenische Kolitis ist als Komplikation einer akuten Leukämie oder aplastischen Anämie bekannt. Der vorliegende Fall zeigt, dass diese schwerwiegende gastrointestinale Komplikation unter tiefgreifenden neutropenischen Bedingungen auftreten kann, die durch eine intensive Chemotherapie bei soliden Krebserkrankungen hervorgerufen werden.

Einführung

Die Hochdosis-Chemotherapie (HDCT) in Kombination mit autologer Stammzellrettung ist eine der wirksamsten Rettungstherapien für refraktären Hodenkrebs (1). Die gemeldete Rate an dauerhaften Komplettremissionen liegt selbst bei stark vorbehandelten und rezidivierten Fällen bei etwa 10-20 %. Allerdings ist die hämatologische Toxizität schwerwiegend, und es wird von etwa 10 % behandlungsbedingten Todesfällen berichtet (1). Hier berichten wir über unsere Erfahrungen mit neutropenischer Kolitis als Komplikation der HDCT bei refraktärem Hodenkrebs. Die neutropenische Kolitis, die auch als nekrotisierende Enteropathie oder Typhlitis bezeichnet wird, ist eine schwerwiegende Infektion, die in Verbindung mit einer ausgeprägten Neutropenie auftritt (2). Dieses lebensbedrohliche, aber im Allgemeinen nicht erkannte Syndrom wurde als Komplikation von hämatologischen Erkrankungen wie akuter Leukämie, aplastischer Anämie und zyklischer Neutropenie gemeldet. Typische, aber unspezifische klinische Merkmale sind Fieber, wässrige Diarrhöe und diffuse krampfartige Bauchschmerzen. Die gemeldete Sterblichkeitsrate liegt nach einer aktuellen Untersuchung bei 21-48 % (2). Im vorliegenden Fall war eine intensive medizinische Betreuung einschließlich einer Anti-Endotoxin-Therapie erforderlich, um den lebensbedrohlichen Zustand in den Griff zu bekommen.

Fallbericht

Ein 44-jähriger Mann wurde im Januar 1996 zur Behandlung eines nicht-seminomatösen Hodenkrebses (Seminom plus Choriokarzinom) in die Universitätsklinik Tsukuba eingeliefert. Er war mit zwei verschiedenen konventionellen Cisplatin-haltigen Therapien (drei Kurse Cisplatin, Vinblastin, Bleomycin und drei Kurse Cisplatin, Actinomycin D, Methotrexat) wegen einer solitären Metastase in der Lunge in der Zweigklinik behandelt worden. Vor und während der konventionellen Chemotherapie hatte er keine Kolitis in der Vorgeschichte. Die Chemotherapie bewirkte ein vorübergehendes vollständiges Ansprechen; allerdings wurde 4 Wochen nach der letzten konventionellen Chemotherapie eine neu entstandene Lungenmetastase mit steigendem Serumspiegel der β-Untereinheit des humanen Choriongonadotropins festgestellt. Wir entschieden uns für die HDCT mit autologer Rettung durch periphere Blutstammzellen (PBSC) für die Behandlung dieses refraktären Falles. Vor der PBSC-Entnahme und der HDCT wurde eine informierte Zustimmung eingeholt. Die PBSC wurden dreimal unter Verwendung von Hemonetics V 50 während der Knochenmarkregeneration nach dem letzten Zyklus der konventionellen Chemotherapie gewonnen. Eine zusätzliche Stimulation mit rekombinantem Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) in einer täglichen Dosis von 5 µg/kg wurde durchgeführt. Das Chemotherapieschema entsprach dem des Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (3), das aus einer Gesamtdosis von 1500 mg/m2 Carboplatin, 1200 mg/m2 Etoposid und 100 mg/kg Cyclophosphamid (CPA) in einem Zyklus bestand. Carboplatin und Etoposid wurden in drei geteilten Dosen an den Tagen -7, -5 und -3 verabreicht, CPA an den Tagen -5 und -3. Ciprofloxacin 600 mg oral täglich und Fluconasol 200 mg oral täglich wurden als antibakterielle und antimykotische Prophylaxe ab Tag -3 verabreicht. Anschließend wurden 3,9 × 108 Zellen/kg mononukleärer Zellen (1,7 × 106 Zellen/kg CD34-positiver Zellen, die mit einem Facscan-Durchflusszytometer gezählt wurden) an Tag 0 erneut infundiert. Am selben Tag wurde mit der intravenösen Infusion von rekombinantem G-CSF in einer täglichen Dosis von 5 µg/kg begonnen. Die Zahl der weißen Blutkörperchen (WBC) lag an Tag 0 bei 1000/mm3, und der Patient wurde in ein Einzelzimmer mit umgekehrter Isolierung verlegt. In der Folge sank die Zahl der weißen Blutkörperchen am Tag 2 auf 200/mm3. Am selben Tag begann ein leichter Durchfall, der bei der abdominalen Untersuchung keine Auffälligkeiten zeigte. Die schwere Leukozytopenie mit einer Leukozytenzahl <500/mm3 hielt bis zum 9. Der klinische Verlauf der Patientin war bis zum 2. Tag fast zufriedenstellend, abgesehen von mäßiger Übelkeit, Appetitlosigkeit und leichtem Erbrechen, was wahrscheinlich auf die Krebsmedikamente zurückzuführen war. Am nächsten Tag begann die Patientin über Bauchschmerzen, massiven wässrigen Durchfall und Erbrechen zu klagen und hatte hohes Fieber von über 39 °C. Es wurde eine vollständig parenterale Ernährung und die intravenöse Verabreichung von Panipenem/Betamipron, Amikacinsulfat und Fluconasol eingeleitet. Trotz der systemischen Antibiotikatherapie verschlechterte sich sein Zustand rasch. Es traten verminderte Darmgeräusche mit allgemeiner abdominaler Druckempfindlichkeit und Dehnung auf. Eine einfache Röntgenaufnahme des Abdomens am 6. Tag zeigte ein nahezu gasfreies Abdomen mit Ausnahme der Duodenalschlinge (siehe Abb. 2). Diese abdominalen Röntgenbefunde standen in scharfem Kontrast zu der bei der körperlichen Untersuchung festgestellten ausgeprägten abdominalen Dehnung. Die Abdomensonographie zeigte eine echogene Verdickung der Dickdarmwand, einen echogenen, flüssigkeitsgefüllten Darm und ein moderates Aszitesvolumen. Es wurde die klinische Diagnose eines adynamischen Ileus mit schwerer Enterokolitis gestellt, und es wurde mit der Verabreichung von Vancomycin über eine nasogastrale Sonde begonnen. Ab dem nächsten Tag wurde systemisches Vancomycin verabreicht. Die Laborbefunde zeigten Hinweise auf eine disseminierte intravasale Gerinnung und einen Anstieg der Serumkreatinin- und Bilirubinwerte in den folgenden Tagen. Am 9. Tag war die Urinausscheidung auf unter 30 ml/h gesunken. Unverzüglich wurde eine Anti-Endotoxin- und Anti-Schock-Therapie einschließlich direkter Hämoperfusion mit Polymyxin B-gebundenen Fasern (4) und Bolus-Steroidverabreichung durchgeführt. Innerhalb weniger Stunden nach Beginn der Anti-Endotoxin-Therapie war die Urinausscheidung wieder ausreichend. In der Folge blieb der Patient in einem nahezu stabilen kardiovaskulären Zustand. In den folgenden zwei Wochen trat jedoch eine schwere Thrombozytopenie mit gastrointestinalen Blutungen auf, die wiederholte Erythrozyten- und Thrombozytentransfusionen erforderlich machte. Der Patient hatte weiterhin Fieber, aber die Rückkehr des normalen Stuhlgangs wurde durch eine körperliche Untersuchung des Abdomens und eine Röntgenaufnahme am 24. Tag bestätigt. Die Antibiotika wurden am 34. Tag abgesetzt und der Patient wurde fieberfrei. Der Patient erholte sich gut von der Infektion, erlitt jedoch in der Folge ein Krebsrezidiv mit Hirnmetastasen und starb 5 Monate später.

Alle im vorliegenden Fall verwendeten Antibiotika wurden vor der bakteriologischen Bestätigung verabreicht. Der spezifische Organismus, der zur Septikämie beitrug, ist unklar, da in wiederholten Blutkulturen kein Organismus nachgewiesen werden konnte. Bei der Stuhlkultur zu Beginn der Symptome wurden Hefepilze nachgewiesen, was auf das Vorhandensein von Candida hindeutet. Der Stuhltest auf Clostridium difficile-Toxin war negativ. Während der Fieberperiode wurden wiederholt zwei verschiedene Organismen nachgewiesen: Enterococcus faesium aus dem Magensaft und Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus aus dem Sputum. Beide Stämme zeigten eine hohe Resistenz gegen verschiedene Antibiotika außer Vancomycin.

Diskussion

Eine neutropenische Kolitis entsteht vermutlich durch verschiedene Mechanismen, einschließlich der Unterdrückung einer lokalen oder systemischen Immunantwort, einer physischen Schädigung der Darmschleimhaut durch Krebsmedikamente und einer abnormen Darmflora (2). Ettighausen (2) wies darauf hin, dass die neutropenische Kolitis eher ein pathologisches Syndrom als eine eigenständige Krankheit darstellt. Starnes et al. (5) verwendeten den Begriff neutropenische Enteropathie, um einen ähnlichen Zustand zu beschreiben. Zu den pathologischen Merkmalen des betroffenen Darms gehören Schleimhaut- und transmurale Ödeme, Blutungen, Ulzerationen und mukosale oder transmurale Nekrosen mit Perforation (2). Eine Reihe von enterischen Organismen, darunter Escherichia, Pseudomonas, Klebsiella und Candida, wurden als pathogene Organismen bei diesem Syndrom gemeldet (2,6). Typische, aber unspezifische klinische Merkmale sind Fieber, wässriger Durchfall und diffuse krampfartige Bauchschmerzen im Zusammenhang mit einer schweren Neutropenie. Es gibt keine spezifischen Labor- oder radiologischen Befunde, die eine frühe und sichere Diagnose ermöglichen. Der Nachweis einer Dickdarmwandverdickung mittels Abdomensonographie oder CT-Scan gilt als hilfreich für den Hinweis auf das Fortschreiten des Syndroms (7). Die gemeldete Sterblichkeitsrate liegt in einer aktuellen Übersichtsarbeit bei 21-48 %. Die Behandlung der neutropenischen Kolitis, d. h. die konservative Therapie oder die chirurgische Therapie, ist nach wie vor umstritten. Im Allgemeinen gelten anhaltende Darmblutungen nach Erholung der Myelosuppression und eine freie intraperitoneale Perforation als absolute Indikationen für eine Operation. Im vorliegenden Fall entschieden wir uns für eine konservative Therapie, da (1) die Anti-Endotoxin- und Anti-Schock-Therapie den kardiovaskulären Zustand wirksam stabilisierte, (2) es keine Anzeichen für eine freie intraperitoneale Perforation gab und (3) die Ultraschalluntersuchung darauf hindeutete, dass ein breiter Bereich des Kolons und des Dünndarms betroffen war.

Neutropenische Kolitis wurde häufig als Komplikation von Leukämie und anderen hämatologischen Erkrankungen berichtet. Im Gegensatz dazu ist die Entwicklung dieser Komplikation bei Patienten, die eine Chemotherapie gegen soliden Krebs erhalten, selten und wird in der Literatur nur sporadisch berichtet (8-10). Obwohl bei soliden Krebserkrankungen ein breites Spektrum von Chemotherapieschemata eingesetzt wurde, war der gemeinsame Nenner in allen Fällen eine Neutropenie (10). Die HDCT in Kombination mit einer autologen Stammzellrettung ist eine der wirksamsten Rettungstherapien für refraktären Hodenkrebs (1). Die gemeldete Rate an dauerhaften Komplettremissionen liegt selbst bei stark vorbehandelten und rezidivierten Fällen bei etwa 10-20 %. Allerdings ist eine schwere Myelosuppression bei der HDCT trotz der jüngsten Verbesserungen in der unterstützenden Behandlung immer noch unvermeidlich (11,12). Gastrointestinale Komplikationen wie Durchfall, der wahrscheinlich auf eine medikamentenbedingte Schädigung der Darmschleimhaut zurückzuführen ist, treten bei der HDCT ebenfalls häufig auf (11,12). Im vorliegenden Fall begann die Diarrhö am Tag 2 der HDCT (5 Tage nach der letzten Injektion von Krebsmedikamenten). Da die gastrointestinalen Symptome relativ früh auftraten, könnte die medikamenteninduzierte Schleimhautschädigung für die frühen Symptome verantwortlich gewesen sein. Eine anschließende rasche Verschlechterung des Allgemeinzustands mit der Entwicklung eines adynamischen Ileus ist jedoch bei der HDCT bei Hodenkrebs normalerweise nicht zu beobachten. Obwohl die Diagnose nicht durch eine pathologische Untersuchung oder eine CT-Untersuchung gestellt werden konnte, waren die klinischen Merkmale mit denen von in der Literatur berichteten Fällen vereinbar. Im vorliegenden Fall wurde die neutropenische Kolitis vermutlich durch mehrere Mechanismen ausgelöst, darunter medikamenteninduzierte Schleimhautschäden, schwere Neutropenie und opportunistische Infektionen unter prophylaktischer antibakterieller und antifugaler Medikation.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der vorliegende Fall darauf hinweist, dass eine neutropenische Kolitis bei Patienten auftreten kann, die eine HDCT zur Behandlung von soliden Krebserkrankungen erhalten. Es ist zu erwarten, dass die Häufigkeit dieser schweren Komplikation zunimmt, da sich immer mehr Patienten mit soliden Krebserkrankungen einer HDCT unterziehen. Die rechtzeitige Erkennung der prädiktiven Anzeichen wie massiver wässriger Durchfall, Entwicklung eines adynamischen Ileus und Verdickung der Darmwand ist der Schlüssel zu einem angemessenen Management dieser schweren Komplikation.

Abkürzungen

• HDCT

  Hochdosischemotherapie

• PBSC

  periphere-Blutstammzellen

• G-CSF

  Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor

• CPA

  Cyclophosphamid

• WBC

  Weiße Blutkörperchen