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Brustkrebs
Die American Cancer Society schätzt, dass im Jahr 2004 in den Vereinigten Staaten etwa 215.990 neue Fälle von Brustkrebs bei Frauen diagnostiziert werden. Brustkrebs ist die häufigste bösartige Erkrankung bei Frauen in den Vereinigten Staaten und die zweithäufigste Krebstodesursache bei Frauen.
Die Behandlungsmöglichkeiten für Brustkrebs haben sich von umfassenden chirurgischen Ansätzen hin zu brusterhaltenden Techniken und dem Einsatz von adjuvanter und neoadjuvanter Chemotherapie, Bestrahlung und endokriner Therapie entwickelt, um das Risiko eines Wiederauftretens zu verringern.
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Chemotherapie bei Brustkrebs
Der Einsatz der adjuvanten Chemotherapie ist ein etablierter und routinemäßiger Bestandteil der Behandlung von Brustkrebs. Eine Chemotherapie kann das Rezidivrisiko einer Frau um 25-30 % senken. Das Ausmaß der Risikoreduktion hängt vom Alter der Patientin, dem Knotenstatus und dem Hormonrezeptorstatus ab.
Die Chemotherapie auf der Basis von Anthrazyklinen ist Standard bei der Behandlung von Brustkrebs, wobei Doxorubicin der am häufigsten verwendete Wirkstoff in dieser Gruppe ist. Zu den derzeit am häufigsten verwendeten Chemotherapieschemata bei Brustkrebs gehören: * Doxorubicin/Cyclophosphamid (AC) * Fluorouracil/Doxorubicin/Cyclophosphamid (FAC) * Cyclophosphamid/Methotrexat/Fluorouracil (CMF) * Docetaxel/Doxorubicin/Cyclophosphamid (TAC) * Fluorouracil/Epirubicin/Cyclophosphamid (FEC) * Taxane als Einzelwirkstoffe (Paclitaxel und Docetaxel) Mit Ausnahme der Taxane, sind diese Wirkstoffe dafür bekannt, dass sie nach der Verabreichung erhebliche Übelkeit und Erbrechen verursachen.
Krebsmedikamente unterscheiden sich sowohl quantitativ als auch qualitativ in ihrem emetogenen Potenzial. Das emetogene Potenzial kann durch chemotherapiebedingte Merkmale und Patientenmerkmale beeinflusst werden.
- Gastrointestinale Nebenwirkungen der Chemotherapie
Übelkeit und Erbrechen nach der Verabreichung einer Chemotherapie bei Krebs gehören zu den bedeutendsten und am meisten gefürchteten Nebenwirkungen von Patienten, die sich einer Behandlung unterziehen. Trotz ständiger Fortschritte in der Pharmakologie bleibt die Fähigkeit, Übelkeit, Erbrechen oder Würgen zu verhindern oder zu kontrollieren, ein Problem für die Patienten. Die Forschung hat bestätigt, dass Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit einer Chemotherapie die Lebensqualität beeinträchtigen. Bei den Patienten wirkt sich derselbe Grad an Übelkeit und Erbrechen unterschiedlich stark auf die Lebensqualität aus. Es ist schwierig, das Ausmaß dieser Auswirkung zu belegen, aber es hat sich gezeigt, dass selbst bei der Behandlung mit Serotoninantagonisten die Patienten Übelkeit als lästigste Nebenwirkung der Chemotherapie einstufen, während Erbrechen an dritter bis fünfter Stelle steht.
Das Risiko für chemotherapiebedingte Übelkeit und Erbrechen hängt mit den verabreichten antineoplastischen Wirkstoffen und mit patientenbezogenen Faktoren zusammen. Das emetogene Potenzial wird durch die intrinsische Emetogenität der Chemotherapeutika, die Kombination der Wirkstoffe, die verabreichten Dosen und die Verabreichungsrate beeinflusst. Zu den patientenbezogenen Faktoren gehören: 1. Geschlecht – erhöhtes Risiko bei Frauen 2. Alter – erhöhtes Risiko bei jüngeren, prämenopausalen Patienten 3. Alkoholkonsum in der Vorgeschichte – geringer chronischer Alkoholkonsum verringert das Risiko 4. Bewegungskrankheit in der Vorgeschichte – erhöht das Risiko 5. Hyperemesis während der Schwangerschaft – erhöht das Risiko.
Emesis ist ein komplexes Phänomen, das durch drei Komponenten gekennzeichnet ist: Übelkeit, Erbrechen und Würgen. Übelkeit ist ein subjektives Phänomen eines unangenehmen Gefühls im Epigastrium und im hinteren Teil des Rachens, das in Erbrechen gipfeln kann oder auch nicht; es wird auch als „Übelkeit im Magen“ beschrieben. Übelkeit besteht nur insoweit, als sie vom Patienten selbst definiert wird. Erbrechen ist das gewaltsame Ausstoßen des Inhalts des Magens, des Zwölffingerdarms und des Jejunums durch die Mundhöhle als Folge von Veränderungen des intrathorakalen Überdrucks. Er wird auch als „Erbrechen“ bezeichnet. Unter Würgen, auch „trockenes Erbrechen“ genannt, versteht man den Versuch, sich zu erbrechen, ohne Material auszuscheiden.
Zu den Medikamenten, die zur besseren Kontrolle von Übelkeit und Erbrechen eingesetzt werden, gehören Serotonin-Antagonisten, Dopamin-Antagonisten (Metoclopramid, Prochlorperazin), Kortikosteroide, Benzodiazepine und Phenothiazine. Die American Society of Clinical Oncology (ASCO) hat auf der Grundlage des emetogenen Potenzials der verabreichten Wirkstoffe Leitlinien für die klinische Praxis zur Behandlung von durch Chemotherapie ausgelöster Übelkeit und Erbrechen entwickelt. Bei Kombinationen mit moderatem emetogenem Potenzial wird akutes Erbrechen mit einem Kortikosteroid und Serotoninrezeptorantagonisten behandelt. Zu den derzeit verfügbaren Serotoninrezeptor-Antagonisten gehören Ondansetron, Granisetron und Dolasetron. Studien deuten darauf hin, dass sie bei der Behandlung von chemotherapiebedingter Übelkeit/Erbrechen/Dehnung gleichermaßen wirksam sind. Verzögertes Erbrechen (mehr als 24 Stunden nach der Chemotherapie) kann mit einer Reihe von Mitteln wie Steroiden, Serotoninrezeptorantagonisten oder Metoclopramid behandelt werden. Empfohlene Kombinationen sind Dexamethason, 8 mg für 2-3 Tage, dann 4 mg für 1-2 Tage und Metoclopramid, 20-40 mg zweimal täglich bis viermal täglich für 3-4 Tage, oder Zofran 8 mg zweimal täglich für 3 Tage. Bei einer Kombinationschemotherapie sollten die Patienten die antiemetischen Mittel erhalten, die für die Chemotherapie mit dem höchsten Brechreizrisiko geeignet sind.
Zu den Medikamenten, die zur besseren Kontrolle von Übelkeit und Erbrechen eingesetzt werden, gehören Serotoninantagonisten, Dopaminantagonisten (Metoclopramid, Prochlorperazin), Kortikosteroide, Benzodiazepine und Phenothiazine. Die American Society of Clinical Oncology (ASCO) hat auf der Grundlage des emetogenen Potenzials der verabreichten Wirkstoffe Leitlinien für die klinische Praxis zur Behandlung von durch Chemotherapie ausgelöster Übelkeit und Erbrechen entwickelt. Bei Kombinationen mit moderatem emetogenem Potenzial wird akutes Erbrechen mit einem Kortikosteroid und Serotoninrezeptorantagonisten behandelt. Zu den derzeit verfügbaren Serotoninrezeptor-Antagonisten gehören Ondansetron, Granisetron und Dolasetron. Studien deuten darauf hin, dass sie bei der Behandlung von chemotherapiebedingter Übelkeit/Erbrechen/Dehnung gleichermaßen wirksam sind. Verzögertes Erbrechen (mehr als 24 Stunden nach der Chemotherapie) kann mit einer Reihe von Mitteln wie Steroiden, Serotoninrezeptorantagonisten oder Metoclopramid behandelt werden. Empfohlene Kombinationen sind Dexamethason, 8 mg für 2-3 Tage, dann 4 mg für 1-2 Tage und Metoclopramid, 20-40 mg zweimal täglich bis viermal täglich für 3-4 Tage, oder Zofran 8 mg zweimal täglich für 3 Tage. Bei einer Kombinationschemotherapie sollten die Patientinnen die Antiemetika erhalten, die für die Chemotherapie mit dem höchsten Brechreizrisiko geeignet sind.
Studien, die mit Standard-Antiemetika bei Frauen durchgeführt wurden, die sich einer Behandlung mit einer Chemotherapie auf Anthrazyklinbasis gegen Brustkrebs unterzogen, zeigen eine Erfolgsrate bei der Brechreizkontrolle im Bereich von 60-65 %. 4. Messung von Übelkeit, Erbrechen und Würgereiz
Es ist nach wie vor schwierig, klinische Studien über Übelkeit und Erbrechen zu vergleichen, da eine Vielzahl von Messinstrumenten verwendet wurde und die Zeiträume, die nach der Chemotherapie überwacht wurden, unterschiedlich waren. Das ideale Instrument wäre die Bewertung von 1. Dauer und Schweregrad der Übelkeit 2. Häufigkeit, Dauer und Schweregrad des Erbrechens/Streckens 3. Anzahl der eingesetzten Antiemetika 4. Auswirkungen von Übelkeit und Erbrechen auf die Lebensqualität 5. Protonenpumpeninhibitoren
Trotz der Verwendung der von der ASCO empfohlenen Antiemetika kommt es bei etwa einem Drittel der Patienten, die sich einer Chemotherapie mit Anthrazyklinen unterziehen, immer noch zu Übelkeit und Erbrechen. Eine aktuelle therapeutische Herausforderung besteht darin, Methoden zur Kontrolle von Übelkeit und Erbrechen nach einer Chemotherapie zu finden und zu erproben.
Obwohl die Pathophysiologie von Übelkeit und Erbrechen nicht gut verstanden ist, wissen wir, dass die Chemotherapie Schäden an der Magen-Darm-Schleimhaut verursacht. Die Pathobiologie der Schleimhautschädigung wurde von Blijlevens untersucht und kann in vier Phasen unterteilt werden: die Entzündungsphase, die Epithelphase, die ulzerative/bakteriologische Phase und die Heilungsphase. Diese Schleimhautschädigung ist in der Regel selbstlimitierend, wobei ein vollständiger Zyklus von der Schädigung bis zur Heilung etwa 2-3 Wochen dauert. Die Schleimhautschädigung kann bei Patienten, die eine Chemotherapie und Kortikosteroide erhalten, die Brustkrebspatientinnen als Prämedikation benötigen, verstärkt werden. Da die zytotoxische Chemotherapie die Schleimhaut schädigt, bleibt die Magenschleimhaut den normalen säureproduzierenden parietalen Zellen des Magens ausgesetzt. Die daraus resultierenden Schäden wurden endoskopisch bei Patienten festgestellt, die eine Chemotherapie mit Cytosinarabinosid erhielten. Die Unterdrückung der Säuresekretion aus den parietalen Zellen des Magens sollte daher die Schädigung der Schleimhaut und die damit verbundenen Symptome verringern.
Zu den bisherigen Therapien gegen Magen-Darm-Beschwerden gehörten Anticholinergika sowie H-2-Rezeptor-Antagonisten, um die Säuresekretion zu verringern. H-2-Rezeptorblocker waren wirksam, da sie die durch Histamin ausgelöste Säuresekretion blockierten, aber trotz ihrer gezielten Wirkung wird die Säureproduktion über alternative Wege fortgesetzt. Vor kurzem wurde eine Gruppe neuer Wirkstoffe entwickelt, die als Protonenpumpenhemmer bekannt sind und auf den letzten gemeinsamen Weg der Säuresekretion abzielen. Es ist bekannt, dass diese Wirkstoffe direkt auf die H+/K+-ATPase in der Parietalzelle des Magens wirken. Da diese Wirkstoffe direkt auf den letzten Stimulationsweg einwirken, sorgen sie für eine rasche Beseitigung der Symptome und eine zuverlässige Heilung bei der gastroösophagealen Refluxkrankheit und der peptischen Ulkuskrankheit.
Bislang wurden zwei große klinische Studien durchgeführt, um die Wirksamkeit von Protonenpumpeninhibitoren bei der Verhinderung von Schleimhautverletzungen zu bewerten. In der ersten Studie wurden 182 Patienten mit Brustkrebs (77 Patienten) oder Dickdarmkrebs (105 Patienten) ausgewählt, die mit Cyclophosphamid, Methotrexat und 5-FU (CMF) bzw. 5-FU behandelt wurden. Diese Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Omeprazol (20 mg täglich), Misoprostol (ein Prostaglandinanalogon) (400 mg zweimal täglich) oder Placebo (einmal täglich) für zwei volle Chemotherapiezyklen (56 Tage). Eine Woche vor Beginn der Chemotherapie und eine Woche nach Ende des zweiten Chemotherapiezyklus wurde eine endoskopische Untersuchung (EGD) durchgeführt, um die Anzahl der Erosionen/Geschwüre in Magen und Zwölffingerdarm zu vergleichen. Die Omeprazol-Gruppe wies im Vergleich zu Placebo und Misoprostol eine geringere Häufigkeit und ein geringeres Ausmaß von Erosionen auf. Auch die Symptome epigastrischer Schmerzen und Sodbrennens waren bei den Omeprazol-Patienten deutlich geringer. Eine zweite Studie, die von derselben Gruppe durchgeführt wurde, untersuchte Patienten mit Brust- oder Darmkrebs (n=228), die entweder CMF oder 5-FU erhielten. Diese Patienten wurden randomisiert und erhielten 56 Tage lang einmal täglich Omeprazol 20 mg, Ranitidin 300 mg (ein H2-Blocker) oder Placebo. Die EGD wurde wie oben beschrieben vor Zyklus 1 und nach Zyklus 2 der Chemotherapie durchgeführt. In der Omeprazol-Gruppe traten die wenigsten Geschwüre auf (n=2), gefolgt von der Ranitidin-Gruppe (n=8) und der Placebo-Gruppe (n=18). Auch Symptome wie Magenschmerzen oder Sodbrennen traten in der Omeprazol-Gruppe (n=11) deutlich seltener auf als in der Ranitidin- (n=13) oder Placebo-Gruppe (n=24). In der Placebo- und Ranitidin-Gruppe wurde die Chemotherapie verzögert, nicht aber bei den Patienten, die Omeprazol erhielten. Diese beiden Studien belegen die Fähigkeit eines Protonenpumpenhemmers (Omeprazol), die durch die Chemotherapie verursachten Schleimhautschäden zu begrenzen. Der Schutz der Schleimhaut vor Schädigungen scheint auch die Häufigkeit von Symptomen des oberen Verdauungstrakts deutlich zu verringern. Es sei darauf hingewiesen, dass Übelkeit oder Erbrechen in keiner der beiden Studien untersucht wurden, da während der Chemotherapie verschiedene Antiemetika verabreicht wurden.
Esomeprazol-Magnesium ist der neueste Protonenpumpenhemmer, der entwickelt wurde. Er ist insofern einzigartig, als er das S-Isomer von Omeprazol ist und als solches eine bessere Bioverfügbarkeit und erhöhte Spiegel im Vergleich zum racemischen Omeprazol aufweist. Da die Protonenpumpe der letzte Schritt in der Säureproduktion ist, bewirkt die Blockade dieser Pumpe eine Verringerung des Säuregehalts im Magen. Dieser Effekt ist dosisabhängig bis zu einer Dosis von 20-40 mg täglich. Esomeprazol ist derzeit für die Behandlung der erosiven Ösophagitis und der symptomatischen gastroösophagealen Refluxkrankheit klinisch indiziert. Darüber hinaus ist es zur Behandlung von Helicobacter pylori bei Patienten mit Zwölffingerdarmgeschwüren in Verbindung mit Amoxicillin oder Clarithromycin und Amoxicillin zugelassen.