Norditropin

Nebenwirkungen

Die folgenden wichtigen unerwünschten Wirkungen werden auch an anderer Stelle in der Gebrauchsinformation beschrieben:

• Erhöhte Sterblichkeit bei Patienten mit akuten kritischen Erkrankungen
• Plötzlicher Tod bei Kindern mit Prader-Willi-Syndrom
• Neoplasien
• Glukoseintoleranz und Diabetes mellitus
• Intrakranielle Hypertonie
• Schwere Überempfindlichkeit
• Flüssigkeitsretention
• Hypoadrenalismus
• Hypothyreose
• Abgefallene Femurepiphyse bei pädiatrischen Patienten
• Progression einer bereits bestehenden Skoliose bei pädiatrischen Patienten
• Pankreatitis
• Lipoatrophie

Erfahrungen mit klinischen Studien

Da klinische Studien unter unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, sind die können die in den klinischen Studien mit einem Somatropin-Produkt beobachteten Nebenwirkungsraten nicht immer direkt mit den Raten verglichen werden, die in den klinischen Studien mit einem anderen Somatropin-Produkt beobachtet wurden, und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Nebenwirkungsraten wider.

Pädiatrische Patienten

Wachstumsversagen aufgrund unzureichender Sekretion von endogenem Wachstumshormon

In einer randomisierten, offenen klinischen Studie waren die häufigsten Nebenwirkungen Kopfschmerzen, Pharyngitis, Otitis media und Fieber. Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede zwischen den drei in der Studie untersuchten Dosierungen (0,025, 0,05 und 0,1 mg/kg/Tag).

Kurzwuchs in Verbindung mit dem Noonan-Syndrom

NORDITROPIN wurde bei 21 pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis 14 Jahren in Dosierungen von 0,033 mg/kg/Tag und 0,066 mg/kg/Tag untersucht. Nach Abschluss der zweijährigen Studie setzten die Patienten die Behandlung mit NORDITROPIN bis zum Erreichen der endgültigen Körpergröße fort; die randomisierten Dosisgruppen wurden nicht beibehalten. Die Nebenwirkungen wurden später retrospektiv bei 18 pädiatrischen Patienten erfasst; die Nachbeobachtungszeit betrug insgesamt 11 Jahre. Weitere 6 pädiatrische Patienten wurden nicht randomisiert, folgten aber dem Protokoll und sind in diese Bewertung der unerwünschten Wirkungen einbezogen.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Infektionen der oberen Atemwege, Gastroenteritis, Ohrinfektionen und Grippe. Herzstörungen waren die Systemorganklasse mit den zweitmeisten gemeldeten Nebenwirkungen. Skoliose wurde bei 1 bzw. 4 pädiatrischen Patienten berichtet, die Dosen von 0,033 mg/kg/Tag bzw. 0,066 mg/kg/Tag erhielten. Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Wirkungen traten ebenfalls einmal auf: Insulinresistenz und Panikreaktion in der Gruppe mit einer Dosis von 0,033 mg/kg/Tag; Juckreiz an der Injektionsstelle, abnorme Knochenentwicklung, Depression und selbstverletzende Gedanken in der Gruppe mit einer Dosis von 0,066 mg/kg/Tag. Kopfschmerzen traten in 2 Fällen in der Gruppe mit einer Dosis von 0,066 mg/kg/Tag auf.

Kurzer Körperbau in Verbindung mit dem Turner-Syndrom

In zwei klinischen Studien an pädiatrischen Patienten, die bis zur endgültigen Körpergröße mit verschiedenen Dosen von NORDITROPIN behandelt wurden, waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen grippeähnliche Erkrankungen, Otitis media, Infektionen der oberen Atemwege, Otitis externa, Gastroenteritis, Ekzeme und gestörter Nüchternblutzucker. In Studie 1 traten die Nebenwirkungen am häufigsten in den höchsten Dosisgruppen auf. Bei drei Patienten in Studie 1 kam es in den Hochdosisgruppen zu einem übermäßigen Wachstum der Hände und/oder Füße. Bei zwei Patienten in Studie 1 kam es in der Gruppe mit 0,045 mg/kg/Tag zu einer schwerwiegenden unerwünschten Wirkung in Form einer Verschlimmerung einer vorbestehenden Skoliose.

Kleinwuchs im Gestationsalter (SGA) ohne Aufholwachstum im Alter von 2-4 Jahren

In einer Studie wurden 53 pädiatrische Patienten mit 2 Dosen NORDITROPIN (0.033 oder 0,067 mg/kg/Tag) bis zur endgültigen Körpergröße über einen Zeitraum von bis zu 13 Jahren behandelt (mittlere Behandlungsdauer 7,9 bzw. 9,5 Jahre für Mädchen und Jungen). Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren grippeähnliche Erkrankungen, Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis, Gastroenteritis, Bauchschmerzen, Otitis media, Pharyngitis, Arthralgie, Kopfschmerzen, Gynäkomastie und vermehrtes Schwitzen. Bei einem pädiatrischen Patienten, der 4 Jahre lang mit 0,067 mg/kg/Tag behandelt wurde, wurde über ein überproportionales Wachstum des Unterkiefers berichtet, und ein anderer Patient, der mit 0,067 mg/kg/Tag behandelt wurde, entwickelte einen melanozytären Naevus. 4 pädiatrische Patienten, die mit 0,067 mg/kg/Tag behandelt wurden, und 2 pädiatrische Patienten, die mit 0,033 mg/kg/Tag NORDITROPIN behandelt wurden, hatten nach 1 Jahr Behandlung erhöhte Nüchternblutzuckerwerte. Außerdem schienen geringe Erhöhungen des mittleren Nüchternblutzucker- und Insulinspiegels nach 1 und 2 Jahren NORDITROPIN-Behandlung dosisabhängig zu sein.

In einer zweiten Studie wurden 98 japanische pädiatrische Patienten 2 Jahre lang mit 2 Dosen von NORDITROPIN (0,033 oder 0,067 mg/kg/Tag) behandelt oder 1 Jahr lang unbehandelt. Zu den unerwünschten Wirkungen gehörten Otitis media, Arthralgie und gestörte Glukosetoleranz. Arthralgie und vorübergehend gestörte Glukosetoleranz wurden in der Behandlungsgruppe mit 0,067 mg/kg/Tag gemeldet.

Idiopathischer Kleinwuchs

In zwei offenen klinischen Studien mit einem anderen Somatropin-Produkt bei pädiatrischen Patienten waren die häufigsten Nebenwirkungen Infektionen der oberen Atemwege, Grippe, Mandelentzündung, Nasopharyngitis, Gastroenteritis, Kopfschmerzen, gesteigerter Appetit, Pyrexie, Knochenbruch, veränderte Stimmung und Arthralgie.

Wachstumsversagen aufgrund des Prader-Willi-Syndroms

In zwei klinischen Studien an pädiatrischen Patienten mit PWS, die mit einem anderen Somatropin-Produkt durchgeführt wurden, wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen berichtet: Ödeme, Aggressivität, Arthralgie, gutartige intrakranielle Hypertension, Haarausfall, Kopfschmerzen und Myalgie.

Erwachsene Patienten

Erwachsene mit Wachstumshormonmangel

Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von ≥5%, die bei Patienten mit AO GHD während des 6-monatigen placebokontrollierten Teils einer klinischen Studie für NORDITROPIN auftraten, sind in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1 – Unerwünschte Wirkungen mit einer Gesamthäufigkeit von ≥5% bei Patienten mit Wachstumshormonmangel im Erwachsenenalter, die mit NORDITROPIN während einer sechsmonatigen placebo-.kontrollierten klinischen Studie

	Placebo (N=52)	NORDITROPIN (N=53)
Nebenwirkungen	%	%
Periphere Ödeme	8	42
Ödeme	0	25
Arthralgie	15	19
Bein Ödeme	4	15
Myalgie	8	15
Infektion (nichtviral)	8	13
Parästhesie	6	11
Skelettschmerzen	2	11
Kopfschmerzen	6	9
Bronchitis	0	9
Grippe-wie Symptome	4	8
Bluthochdruck	2	8
Gastroenteritis	8	8
Andere nichtKlassifizierbare Störungen (ausgenommen Unfallverletzungen)	6	8
Erhöhtes Schwitzen	2	8
Glukosetoleranz abnormal	2	6
Kehlkopfentzündung	6	6
Typ 2 Diabetes mellitus	0	5

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen, besteht ein Potenzial für Immunogenität. Der Nachweis der Antikörperbildung hängt in hohem Maße von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Inzidenz positiver Antikörper (einschließlich neutralisierender Antikörper) in einem Assay durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, darunter die Assay-Methodik, die Handhabung der Proben, der Zeitpunkt der Probenentnahme, begleitende Medikamente und die zugrunde liegende Krankheit. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich des Auftretens von Antikörpern gegen NORDITROPIN mit dem Auftreten von Antikörpern gegen andere Produkte irreführend sein. Im Falle des Wachstumshormons wurden Antikörper mit Bindungskapazitäten von weniger als 2 mg/ml nicht mit einer Wachstumsabschwächung in Verbindung gebracht. Bei einer sehr kleinen Anzahl von Patienten, die mit Somatropin behandelt wurden, wurde bei einer Bindungskapazität von mehr als 2 mg/ml eine Beeinträchtigung der Wachstumsreaktion beobachtet.

In klinischen Studien wurden pädiatrische Patienten mit GH-Mangel, die bis zu 12 Monate lang NORDITROPIN erhielten, auf die Induktion von Antikörpern getestet, und 0/358 Patienten entwickelten Antikörper mit einer Bindungskapazität von über 2 mg/l. Von diesen Patienten waren 165 zuvor mit anderen Somatropin-Formulierungen behandelt worden, und 193 waren zuvor unbehandelte naive Patienten. Achtzehn von 76 Kindern (~24%), die mit NORDITROPIN zur Behandlung von SGA-geborenem Kleinwuchs behandelt wurden, entwickelten Anti-rhGH-Antikörper.

Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen

Da diese unerwünschten Wirkungen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Störungen des Immunsystems – Schwere systemische Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen und Angioödem

Haut – Zunahme der Größe oder Anzahl kutaner Nävi

Störungen des Hormonsystems – Hypothyreose

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen – Hyperglykämie

Störungen des Muskel-Skelett-Systems und des Bindegewebes.Femurkapitalepiphyse – Legg-Calvé-Perthes-Krankheit

Untersuchungen – Anstieg der alkalischen Phosphatase im Blut – Abnahme des Serumthyroxin (T4)-Spiegels

Magen-Darm-Erkrankungen – Bauchspeicheldrüsenentzündung

Neoplasma – Leukämie wurde bei einer kleinen Anzahl von mit Somatropin behandelten Kindern mit GH-Mangel berichtet, Somatrem (methionyliertes rhGH) und GH hypophysären Ursprungs

Lesen Sie die gesamte FDA-Verschreibungsinformation für Norditropin (Somatropin-Injektion)