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Expertenkommentar

Dies ist ein ausgezeichneter Beitrag über die Behandlung des supratherapeutischen INR bei Patienten, die eine Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten einnehmen – und wie Sie beschrieben haben, gibt es kein Patentrezept. Warfarin ist bekanntlich eines der am schwierigsten zu handhabenden Medikamente, was auf den engen therapeutischen Index, die variable Dosisanpassung, klinisch bedeutsame Wechselwirkungen zwischen Ernährung und Medikamenten, den verzögerten Wirkungseintritt und -ausfall sowie die Notwendigkeit einer häufigen Überwachung zurückzuführen ist. Glücklicherweise gibt es für Warfarin ein Gegenmittel in Form von Vitamin K. Die Wahl des Zeitpunkts für die Verabreichung dieses Gegenmittels (und die Schwächen dieses Gegenmittels) sowie andere Therapien wie Prothrombinkomplexkonzentrate (PCC) und gefrorenes Frischplasma sind jedoch nicht einfach zu treffen und hängen von einer Reihe von Faktoren ab. Zusätzlich zu Ihren ausgezeichneten didaktischen Hinweisen habe ich im Folgenden einige zusätzliche Überlegungen angestellt.

Lebensbedrohliche Blutungen

Bei lebensbedrohlichen Blutungen geben die Leitlinien unser therapeutisches Vorgehen vor, das darin besteht, Warfarin zurückzuhalten und 4-Faktor-PCC und intravenöses Vitamin K (10 mg langsame Infusion über 20-60 Minuten) zu verabreichen1.

Mindere Blutungen

Die Behandlung von lebensbedrohlichen Blutungen ist klar und erfordert eine aggressive Therapie. Aber wie geht man mit einem Patienten um, der einen mäßig erhöhten INR-Wert, aber nur eine leichte Blutung hat? Bei geringfügigen Blutungen (z. B. bei intermittierender Epistaxis) besteht das Ziel darin, den INR-Wert wieder in den Zielbereich zu bringen, ohne dass es zu einer subtherapeutischen Antikoagulation kommt, die das Risiko einer Thrombose birgt. Es besteht ein allgemeiner Konsens darüber, in diesen Fällen eine Warfarindosis beizubehalten, doch die Entscheidung für die Verabreichung von Vitamin K ist umstritten. Die Wahl der Vorgehensweise sollte von dem wahrgenommenen Blutungsrisiko, dem Ausmaß der Blutung, dem Ort der Blutung, dem INR-Wert (und der Tendenz des INR), den Begleiterkrankungen (einschließlich der Indikation für eine Antikoagulation) und dem Thromboembolierisiko abhängen. Die Nachteile der Verabreichung von Vitamin K sind erwähnenswert, da sie manchmal durch unseren Fokus auf eine aktive Behandlung (die im Falle einer lebensbedrohlichen Blutung zweifellos notwendig ist) verdrängt werden. Eine übermäßige Verabreichung von Vitamin K kann zu einer Warfarin-Resistenz für 1 bis 2 Wochen führen, die nach Wiederaufnahme der Antikoagulation eine umfangreiche Überbrückungstherapie erforderlich machen kann. Bei Patienten mit hohem Thromboembolierisiko, schlechter Medikamenteneinhaltung, höheren INR-Zielen oder Komorbiditäten kann dies kompliziert werden und ist sicherlich nicht ohne Risiko.

Erhöhter INR ohne Blutung

Die ACCP-Leitlinien von 2012 empfehlen die Verabreichung von oralem Vitamin K (2,5-5 mg) an Patienten ohne aktive Blutung, die einen INR>10 haben (1). Andere Experten und die ACCP-Leitlinien von 2008 verwenden einen konservativeren Grenzwert von 9 (2). Für Patienten mit INR-Werten zwischen 4,5 und 10 ohne Anzeichen von Blutungen raten die ACCP-Leitlinien von 2012 von der routinemäßigen Anwendung von Vitamin K ab. In diesem Beitrag machen Sie einen wichtigen Punkt bezüglich der Behandlung von INR-Werten zwischen 5 und 9 ohne Blutungen. Das heißt, die Verabreichung von Vitamin K kann je nach Blutungsrisiko erfolgen oder nicht. Eine niedrig dosierte Vitamin-K-Gabe sollte bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko (ältere Menschen, frühere Blutungen) und geringerem Thromboembolierisiko stärker in Betracht gezogen werden. In einer retrospektiven Untersuchung von 633 Patienten mit einem erhöhten INR-Wert >6 wurden Risikofaktoren für eine langsame spontane Senkung des supratherapeutischen INR-Wertes ermittelt, darunter ein höheres Alter, ein höherer Index-INR-Wert, eine niedrigere Warfarin-Erhaltungsdosis, dekompensierte Herzinsuffizienz und aktive Krebserkrankungen (3). Die Kenntnis dieser Risikofaktoren kann bei der Entscheidung, ob Vitamin K verabreicht werden soll oder nicht, hilfreich sein.

Dringende Operationen/Verfahren

Patienten, die Vitamin-K-Antagonisten einnehmen und dringende (am selben Tag) Operationen oder invasive Verfahren benötigen, verdienen eine weitere Diskussion. Diese Patienten werden ähnlich behandelt wie Patienten mit lebensbedrohlichen Blutungen, d. h. mit Vitamin K (10 mg intravenös) und 4-Faktoren-PCC. Für Patienten, die 24 Stunden warten können, ist niedrig dosiertes Vitamin K (1-2,5 mg PO) im Allgemeinen ausreichend, um den INR umzukehren. In diesen Fällen können 4-Faktor-PCC und intravenöses Vitamin K vermieden werden.

Spezifische Behandlungen

In Bezug auf die spezifischen Behandlungen zur Umkehrung des supratherapeutischen INR sind einige Punkte zu beachten:

1. Vitamin K (Phytonadion): wird normalerweise intravenös oder oral verabreicht.

• Bei lebensbedrohlichen Blutungen wird intravenöses Vitamin K wegen des schnelleren Wirkungseintritts bevorzugt (der immer noch verzögert ist, ~3-8 Stunden), aber schneller als bei oraler Verabreichung (Wirkungseintritt ~24 Stunden)

• Die subkutane Verabreichung wird wegen der unregelmäßigen Absorption nach Möglichkeit vermieden

• Die intramuskuläre Verabreichung wird wegen des Risikos eines Hämatoms bei einem antikoagulierten oder überantikoagulierten Patienten im Allgemeinen vermieden

2. Prothrombinkomplexkonzentrat (PCC):

• 4-Faktor-PCCs (Faktoren II, VII, IX, X): bevorzugte Erstlinientherapie bei lebensbedrohlichen Blutungen

• Aktivierter PCC (aPCC): Faktor VII liegt meist in der aktivierten Form vor, die potenziell prothrombotischer ist als nicht aktivierte PCC

• Einige PCC-Produkte enthalten Heparin und sollten NICHT bei Patienten mit einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie in der Vorgeschichte verabreicht werden

Kurz gesagt: Patienten mit lebensbedrohlichen Blutungen, die eine Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten einnehmen, müssen dringend untersucht und mit PCC und Vitamin K intravenös behandelt werden. Die Behandlung mit PCC ist von entscheidender Bedeutung, da der INR-Wert innerhalb von 30 Minuten korrigiert werden kann, im Gegensatz zu mehreren Stunden nach der Verabreichung von Vitamin K (der Beginn hängt von der Lebersynthese neuer Gerinnungsfaktoren ab). Bei Patienten mit supratherapeutischem INR ohne Blutungen und bei Patienten mit minimalen Blutungen ist ein sanfterer Ansatz angezeigt, der das Weglassen der Warfarin-Dosis +/oder niedrige Dosen von oralem Vitamin K umfasst, um eine Korrektur des INR und die Verhinderung von Blutungen, aber keine subtherapeutische Antikoagulation zu gewährleisten. Schließlich muss festgestellt werden, ob es zusätzliche Erklärungen für den supratherapeutischen INR-Wert gibt, indem überprüft wird, ob der Patient die angemessene Warfarin-Dosis eingenommen hat oder ob er in letzter Zeit seine Ernährung umgestellt hat oder neue Medikamente einnimmt, die Wechselwirkungen hervorrufen könnten. Wenn die Therapie wieder aufgenommen werden soll, sind diese Fragen besonders hilfreich bei der Entscheidung, wie und wann die Antikoagulation wieder aufgenommen werden soll.

1. Holbrook A, Schulman S, Witt DM, et al. Evidence-based management of anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):e152S.

2. Ansell J, Hirsch J, Hylek E, et al. Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133(6 Suppl):160S.

3. Hylek EM, Regan S, Go AS, Hughes RA, Singer DE, Skates SJ. Klinische Prädiktoren für eine verlängerte Verzögerung der Rückkehr des internationalen normalisierten Verhältnisses in den therapeutischen Bereich nach einer übermäßigen Antikoagulation mit Warfarin. Ann Intern Med. 2001;135(6):393.