Orale Kontrazeptiva
Der Zusammenhang zwischen der Einnahme oraler Kontrazeptiva und einem Schlaganfall wurde bereits 1969 nachgewiesen, wobei von einem bis zu sechsfach erhöhten Schlaganfallrisiko berichtet wurde.161 In diesen frühen Studien wurden jedoch orale Verhütungsmittel verwendet, die relativ hohe Hormondosen enthielten, im Gegensatz zu den heute verwendeten niedrig dosierten Östrogenpräparaten.
Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat die größte Fall-Kontroll-Studie über die Verwendung oraler Verhütungsmittel und das Schlaganfallrisiko durchgeführt. Bei 697 Frauen im Alter von 20 bis 44 Jahren, die einen ischämischen Schlaganfall erlitten hatten, betrug das bereinigte Odds Ratio für das Auftreten eines Schlaganfalls bei Frauen, die orale Kontrazeptiva verwendet hatten, im Vergleich zu denjenigen, die sie nie verwendet hatten, 3,0 (95% CI: 1,65 bis 5,4) bei Europäerinnen und 2,9 (95% CI: 2,15 bis 4,00) bei Nichteuropäerinnen.162 Eine Vorgeschichte mit Bluthochdruck oder Tabakkonsum erhöhte das Risiko in beiden Gruppen, und das Risiko war geringer, wenn die Frauen vor Beginn der Einnahme des Medikaments eine Blutdruckmessung durchgeführt hatten. Bei den europäischen Probandinnen betrug das Odds Ratio bei Frauen, die Arzneimittelpräparate mit einem Östrogengehalt von weniger als 50 μg verwendeten, 1,53 (95 % CI: 0,71 bis 3,31), verglichen mit 5,3 (95 % CI: 2,56 bis 11,0) bei Frauen, die Präparate mit höherer Dosis verwendeten. Die Schlussfolgerungen der Studie lauteten, dass die Gesamtinzidenz von Schlaganfällen bei jungen Frauen gering und das auf die Einnahme oraler Kontrazeptiva zurückzuführende Risiko gering ist. Frauen, die orale Kontrazeptiva einnehmen, können das Schlaganfallrisiko wahrscheinlich durch die Veränderung konventioneller Risikofaktoren wie Tabakkonsum und Bluthochdruck verringern.
In einer weiteren großen bevölkerungsbezogenen Fall-Kontroll-Studie, die an den medizinischen Zentren von Kaiser Permanente in Nordkalifornien durchgeführt wurde, wurden 408 Fälle von Schlaganfall bei über 1 Million Frauen beobachtet.163 Es wurde eine Schlaganfallhäufigkeit von 11,3 pro 100.000 Frauenjahre mit einer Odds Ratio von 1,18 (95% CI: 0,54 bis 2,59) für ischämische Schlaganfälle und 1,14 (95% CI: 0,6 bis 2,16) für hämorrhagische Schlaganfälle bei Anwenderinnen oraler Kontrazeptiva berechnet, von denen die meisten niedrig dosierte Östrogenformulierungen verwendeten. Wie in der Studie der Weltgesundheitsorganisation wurde eine positive Wechselwirkung zwischen oralen Kontrazeptiva und Rauchen festgestellt, die mit einem erhöhten Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall einherging. Ausgehend von den Ergebnissen dieser Studie scheinen niedrig dosierte orale Östrogen-Kontrazeptiva das Schlaganfallrisiko nicht zu erhöhen.
In einer gepoolten Analyse zweier bevölkerungsbezogener Studien fanden Schwartz und Mitarbeiter ein bereinigtes Odds Ratio für ischämische Schlaganfälle bei derzeitigen Anwenderinnen niedrig dosierter oraler Kontrazeptiva von 0,66 (95% CI: 0,29 bis 1,47) im Vergleich zu Frauen, die nie orale Kontrazeptiva verwendet hatten, und ein Odds Ratio von 0,95 (95% CI: 0,46 bis 1,93) für hämorrhagische Schlaganfälle.164 Die Odds Ratios für ischämische und hämorrhagische Schlaganfälle stiegen auf 2,08 bzw. 2,15 bei aktuellen Anwenderinnen oraler Kontrazeptiva, die auch eine Vorgeschichte von Migränekopfschmerzen aufwiesen. Diese Ergebnisse sind jedoch mit Vorsicht zu interpretieren, da hemiplegische Migräne möglicherweise als Schlaganfall fehlinterpretiert wird, wodurch das berechnete Schlaganfallrisiko bei diesen Patientinnen künstlich erhöht wird.
Ungeachtet dessen deuten die Daten erneut darauf hin, dass Frauen, die niedrig dosierte orale Kontrazeptiva verwenden, kein erhöhtes Schlaganfallrisiko haben.165-169 Mit einer Inzidenzrate von 11 Fällen pro 100.000 Frauenjahre weisen die Autoren darauf hin, dass selbst bei einem angenommenen relativen Risiko von 2 nur ein zusätzlicher Schlaganfall pro 100.000 Frauenjahre als Folge der Einnahme oraler Kontrazeptiva auftreten würde, und dass die kontrazeptiven und nicht-kontrazeptiven Vorteile des Medikaments die potenziellen Risiken bei weitem überwiegen. In ähnlicher Weise schätzt Thorogood in einer der bisher umfassendsten Literaturübersichten, dass die Verwendung niedrig dosierter oraler Kontrazeptiva das Schlaganfallrisiko um nicht mehr als ein Ereignis pro 50.000 Frauenjahre erhöht, was deutlich geringer ist als das Schlaganfallrisiko aufgrund einer Schwangerschaft.170 Gillum und Kollegen fanden in ihrer Meta-Analyse von 73 Studien über ischämische Schlaganfälle und die Einnahme oraler Kontrazeptiva ein leicht erhöhtes Schlaganfallrisiko, nämlich 4,1 zusätzliche ischämische Schlaganfälle pro 100.000, mit einem relativen Risiko von 1,93 für Präparate mit niedrigem Östrogengehalt.171 Obwohl die Daten etwas widersprüchlich sind, scheint es daher, dass, selbst wenn niedrig dosierte orale Kontrazeptiva das Schlaganfallrisiko erhöhen, diese Erhöhung so gering ist, dass sie die derzeitige Verschreibungspraxis nicht verändern sollte. In Anbetracht des scheinbar additiven Schlaganfallrisikos durch traditionelle Risikofaktoren bei Anwenderinnen oraler Kontrazeptiva (wie Bluthochdruck, Rauchen und Diabetes) ist jedoch eine sorgfältigere Abwägung erforderlich, und möglicherweise muss bei diesen „Hochrisikopatientinnen“ sogar von der Anwendung oraler Kontrazeptiva abgeraten werden.
Es gibt drei große klinische Studien, die den Zusammenhang zwischen Schlaganfall und postmenopausaler Hormonersatztherapie untersucht haben. Zwei Studien konzentrierten sich auf die Sekundärprävention, die Heart and Estrogen/Progesterone Replacement Study (HERS)172 und die Women’s Estrogen for Stroke Trial (WEST),173 während die dritte, die Women’s Health Initiative (WHI), die Primärprävention untersuchte.174 Alle Studien weisen darauf hin, dass eine postmenopausale Hormontherapie das Risiko eines erneuten Schlaganfalls oder Todes bei Frauen mit etablierter Gefäßerkrankung oder zur Vorbeugung eines ersten Schlaganfalls nicht wirksam ist.175 Insbesondere die Women’s Estrogen for Stroke Trial und die Women’s Health Initiative Studien zeigten ein erhöhtes Schlaganfallrisiko bei Personen, die eine aktive Hormonersatztherapie erhielten, mit einem relativen Risiko von 2,3 während der ersten 6 Monate in der Women’s Estrogen for Stroke Trial und der Women’s Health Initiative Studie, die wegen eines Anstiegs von vaskulären Ereignissen abgebrochen wurde, was einen absoluten Anstieg von 8 Schlaganfällen pro 10.000 Personenjahren beinhaltete. Daher sollte generell von einer langfristigen postmenopausalen Hormonersatztherapie bei Personen mit einem Risiko für zerebrovaskuläre Ereignisse abgeraten werden.
Die Pathogenese des Schlaganfalls bei der Verwendung oraler Kontrazeptiva beruht wahrscheinlich auf einer Reihe von Mechanismen. Orale Kontrazeptiva können eine Prädisposition für Hyperkoagulabilität verursachen und sind mit einem höheren Risiko für venöse thromboembolische Erkrankungen verbunden.176 Darüber hinaus können Frauen, die aufgrund anderer Ursachen wie Tabakkonsum, Bluthochdruck, Faktor-V-Leiden-Mutation oder vererbte Koagulopathien bereits ein Risiko für Gefäßerkrankungen haben, bei der Verwendung oraler Kontrazeptiva ein noch höheres Schlaganfallrisiko haben.176 Obwohl die Auswirkungen von Östrogenen auf die Mechanismen der Hämostase umfangreich sind, haben Thrombozytenfunktionstests widersprüchliche Daten geliefert.177,178 Es hat sich gezeigt, dass Östrogene die Serumspiegel einer Reihe von Proteinen der Gerinnungskaskade erhöhen, darunter Fibrinogen, die Faktoren II, VII, IX, X und XII sowie Protein C.177 Obwohl Östrogen das Potenzial hat, einen hyperkoagulierbaren Zustand auszulösen, müssen die spezifischen Mechanismen noch aufgeklärt werden. Es ist noch nicht möglich, vorherzusagen, welche Frauen während der Einnahme oraler Kontrazeptiva ein höheres Risiko für Thromboembolien haben, aber es ist angebracht, jede Frau, die während der Einnahme oraler Kontrazeptiva einen Schlaganfall erleidet, auf zugrundeliegende Koagulopathien (Protein C/S-Mangel, Antithrombin III-Mangel, Faktor V Leiden-Mutation) zu untersuchen, da die Einnahme von Kontrazeptiva zuvor verborgene Gerinnungsanomalien aufdecken kann.