Das Gebäude wurde ursprünglich 1887 als Teil von zwei Zwillingsgebäuden im neoklassizistischen Stil von Gaetano Koch errichtet. In den frühen 2000er Jahren wurde es zu einem Luxushotel ausgebaut. Das neue Hotel wurde von dem Architekten Maurizio Papiri und dem Designer Adam D. Tihany umgestaltet. Das Hotel umfasst einen Flügel, der 1705 von Papst Clemens XI. als Getreidespeicher gebaut wurde. Im Untergeschoss sind durch Glas einige Ruinen der Diokletiansthermen zu sehen.
Das Hotel gehörte zur Kette der Boscolo Hotels, die von der Familie Boscolo geführt wurde und einst acht 5-Sterne-Hotels in Europa besaß. Im Jahr 2011 wurde es Teil der Autograph Collection by Marriott. Die Gruppo Boscolo wurde 2017 von Värde Partners übernommen, und das Boscolo Exedra Roma wurde im April 2018 in Palazzo Naiadi (der alte Name des Platzes) umbenannt, nachdem es in die neu gegründete Hotelkette The Dedica Anthology aufgenommen wurde. Im Januar 2020 kaufte Covivio, eine europäische Investment- und Entwicklungsgesellschaft, den Palazzo Naiadi und sieben weitere Hotels von The Dedica Anthology und kündigte an, dass der Palazzo Naiadi ein Mitglied der NH Collection sein wird, die von der NH Hotel Group mit Sitz in Madrid geführt wird.
Am 19. Juni 2013 starb der Schauspieler James Gandolfini im Krankenhaus nach einem Herzinfarkt im Hotel.