Palmitoylethanolamid: Ein natürliches körpereigenes entzündungshemmendes Mittel, wirksam und sicher gegen Grippe und Erkältung

Abstract

Palmitoylethanolamid (PEA) ist ein seit 1957 bekannter Nahrungsbestandteil. PEA wird in tierischen Zellen durch eine Reihe von Enzymen synthetisiert und verstoffwechselt und übt eine Vielzahl von physiologischen Funktionen im Zusammenhang mit der Stoffwechselhomöostase aus. PEA wird seit mehr als 50 Jahren erforscht, und in PubMed finden sich mehr als 350 Verweise auf Arbeiten, in denen die physiologischen Eigenschaften dieses endogenen Modulators und sein pharmakologisches und therapeutisches Profil beschrieben werden. Seit der Arbeit des Nobelpreisträgers Levi-Montalcini im Jahr 1993 liegt der Schwerpunkt der PEA-Forschung auf neuropathischen Schmerzzuständen und Mastzellen-bezogenen Störungen. Weniger bekannt ist jedoch, dass im letzten Jahrhundert sechs klinische Studien mit insgesamt fast 4000 Personen durchgeführt und veröffentlicht wurden, in denen PEA speziell als Therapie für Grippe und Erkältung untersucht wurde. Dies geschah vor Levi-Montalcinis Klärung des Wirkungsmechanismus von PEA, in der die Rolle von PEA als entzündungshemmendes Mittel analysiert wurde. Wir werden diese Studien eingehend prüfen, da die Ergebnisse die Wirksamkeit und Sicherheit von PEA bei Grippe und Atemwegsinfektionen unterstützen.

1. Einleitung

Palmitoylethanolamid (PEA) ist ein seit mehr als 50 Jahren bekannter Lebensmittelbestandteil. PEA wird von verschiedenen tierischen Zelltypen synthetisiert und metabolisiert und kommt auch in Pflanzen vor. Es übt eine Vielzahl physiologischer Funktionen im Zusammenhang mit dem Stoffwechsel und der zellulären Homöostase aus. PEA wurde bereits in den 50er Jahren des letzten Jahrhunderts als therapeutische Substanz mit starken entzündungshemmenden Eigenschaften identifiziert. Seit 1970 wurden die entzündungshemmenden und anderen immunmodulierenden Eigenschaften von PEA in einer Reihe von placebokontrollierten klinischen Doppelblindstudien bei Grippe und Erkältung nachgewiesen. Die positiven Ergebnisse fielen mit der klinischen Verwendung von PEA in der ehemaligen Tschechoslowakei unter dem Markennamen Impulsin zusammen.

Seit 2008 wird PEA in Italien und Spanien unter dem Markennamen Normast (Epitech Srl) als Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke vermarktet. Vor kurzem wurde ein Nahrungsergänzungsmittel namens PeaPure eingeführt (JP Russell Science Ltd.). In den USA wird PEA als Nahrungsergänzungsmittel für das entzündliche Darmsyndrom geprüft (vorgeschlagener Markenname Recoclix, CM&D Pharma Ltd.; Nestlé).

Seit seiner Entdeckung wurde PEA erforscht, und in PubMed finden sich über 350 Artikel, die seine physiologischen Eigenschaften und seine Rolle als endogener Modulator sowie seine pharmakologischen und therapeutischen Wirkungen beschreiben. PEA ist eine interessante entzündungshemmende therapeutische Substanz und könnte auch für die Behandlung einer Reihe von (Auto-)Immunkrankheiten, einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen und entzündlicher Erkrankungen des ZNS, vielversprechend sein. In diesem Beitrag wird die Rolle von PEA als entzündungshemmender Wirkstoff und als potenzielles Mittel zur Behandlung von Grippe und Erkältung untersucht. Der Hauptzweck besteht darin, diese frühesten Erkenntnisse hervorzuheben und zu erörtern, einschließlich der 6 Doppelblindstudien zu diesen Indikationen, die im letzten Jahrhundert unter Verwendung von Impulsin veröffentlicht wurden. Obwohl diese Erkenntnisse fast in Vergessenheit geraten sind, könnten sie angesichts der intensiven Debatte über die Wirksamkeit und Sicherheit von Oseltamivir und Zanamivir neue Erkenntnisse oder vielleicht sogar alternative Optionen bieten. In der vorliegenden Arbeit werden wir die Entwicklung des Wissens über die entzündungshemmende Aktivität von PEA und seine Auswirkungen bei der Behandlung von Atemwegsinfektionen erörtern.

2. Die frühen Jahre: Entzündungshemmende Wirkung von Eigelb auf der Basis einer Lipidfraktion

Die schützende und entzündungshemmende Wirkung von PEA lässt sich in der Literatur bis 1939 zurückverfolgen. Die amerikanischen Bakteriologen Coburn und Moore wiesen in jenem Jahr nach, dass die Verfütterung von getrocknetem Eigelb an unterprivilegierte Kinder, die in Armenvierteln von New York City lebten, das Wiederauftreten von rheumatischem Fieber trotz wiederholter Anfälle von hämolytischer Streptokokkeninfektion verhinderte.

Nach 1939 untersuchten Coburn et al. 30 Kinder in einem Genesungsheim für Rheumatiker und verordneten täglich vier Eigelb. Die Ernährung wurde nicht verändert und es wurden keine antibakteriellen Medikamente verabreicht. Zweiundzwanzig dieser Kinder erkrankten an 24 serologisch positiven Streptokokken-Infektionen der Gruppe A, aber keines zeigte klinische Anzeichen für rheumatische Rückfälle. Dies stand in krassem Gegensatz zu früheren Erfahrungen im Genesungsheim, wo jedes Jahr häufig rheumatische Rezidive aufgetreten waren.

In der Folge berichteten Coburn und Kollegen 1954 auch als erste über eine aus Eigelb hergestellte Phospholipidfraktion, die in einem Test am Meerschweinchen antiallergische Aktivität zeigte.

Der antiallergische Faktor des Eigelbs wurde dann 1956 von Long und Martin so gereinigt, dass deutlich wurde, dass dieser Faktor eine biologische und chemische Ähnlichkeit mit einem Präparat aufwies, das bereits 1950 aus Erdnüssen und einer offenbar eng verwandten Substanz gewonnen wurde, die als „pflanzliches Lecithin“ bezeichnet wurde.

Das Geburtsjahr von PEA war 1957. Kuehl Jr. und Mitarbeiter berichteten, dass es ihnen gelungen sei, einen kristallinen entzündungshemmenden Faktor aus Sojalecithin zu isolieren, und identifizierten ihn als N-(2-Hydroxyethyl)-palmitamid . Sie isolierten die Verbindung auch aus einer Phospholipidfraktion des Eigelbs und aus hexanextrahiertem Erdnussmehl. Das erhaltene Produkt wurde in einem Test auf lokale passive Gelenkanaphylaxie beim Meerschweinchen positiv getestet. Bei der Anwendung ihres Isolierungsverfahrens auf Sojalecithin erhielten sie eine teilweise gereinigte Fraktion, aus der der homogene Faktor durch Kristallisation aus Cyclohexan gewonnen wurde. Das kristalline Material hatte einen Schmelzpunkt von 98-99°C und wurde als neutral, optisch inaktiv und mit der chemischen Formel C18H37O2N beschrieben.

Die Hydrolyse des Faktors ergab Palmitinsäure und Ethanolamin, und so wurde die Verbindung als N-(2-Hydroxyethyl)-palmitamid identifiziert. Um den Kreis der Isolierung und Identifizierung zu schließen, konnten Kuehl et al. die Verbindung durch Rückfluss in Ethanolamin mit Palmitinsäure nach einem bekannten, in der damaligen chemischen Literatur beschriebenen Verfahren synthetisieren. Kuehl et al. analysierten die entzündungshemmende Wirkung einer Reihe von PEA-Derivaten und konnten nachweisen, dass die basische Komponente des Moleküls für die entzündungshemmende Wirkung verantwortlich war. Die Art der Säuregruppe schien ihnen nicht von Bedeutung zu sein, da neben dem Ethanolamin selbst auch N-(2-Hydroxyethyl)-Lauramid, S-(2-Hydroxyethyl)-Salicylamid und N-(2-Hydroxyethyl)-Acetamid starke entzündungshemmende Eigenschaften aufwiesen. Diese pharmakologischen Eigenschaften der Ethanolamin-Derivate schienen recht spezifisch zu sein, da andere Homologe in dem Test keine biologische Reaktion zeigten.

3. Die schützende Wirkung von „Proto-PEA“ bei Streptokokken-Infektionen

Coburn widmete sich der Suche nach der Ursache und der Vorbeugung von rheumatischem Fieber. 1960 stellte er in der Zeitschrift Lancet seine Hypothese vor, dass Eier einen wichtigen Schutzfaktor gegen Infektionen, insbesondere bei rheumatischem Fieber, enthalten. Er argumentierte, dass (a) unzureichende Ernährung Teil eines armen Umfelds ist; (b) Kinder mit rheumatischem Fieber in der Regel nicht genügend Eier in ihrer Ernährung haben; (c) auf den Ausbruch aus der Armut ein Anstieg des Eierkonsums und ein Rückgang des Auftretens von rheumatischem Fieber folgt; (d)die Ergänzung der Ernährung von Kindern mit Eigelb oder bestimmten Fraktionen davon führt zu einer verminderten Rheumaanfälligkeit; und (e)es gibt eine Fraktion des Eigelbs, die in extrem kleinen Mengen eine hohe antiallergische Aktivität bei Labortieren aufweist.

Coburn beschrieb seine Feldstudien sehr detailliert. Einige dieser Ergebnisse sind im Folgenden zusammengefasst.

In der Feldstudie Nr. 1 erhielten rheumatische Jungen und Mädchen, die zu Hause in New York City lebten, alle eine mit Eiern angereicherte Nahrung; prophylaktische Medikamente wurden nicht verabreicht. Sechzig Kinder erhielten während der Winter- und Frühlingsmonate zusätzliche Eier, 29 dienten als „Kontrollen“. Die Ergebnisse waren wie folgt: Von den 29 Kindern, die sich normal ernährten (mit vielen Nährstoffmängeln), erlitten 11 einen Rückfall. Von den 35 Kindern, deren normale Ernährung mit zwei Eiern täglich, einem Liter Milch, Fleisch, Butter und Heilbutt-Leberöl angereichert wurde, hatten 3 einen Rückfall. Von den 25 Kindern, deren normale Ernährung nur mit Eigelbpulver (entspricht sechs Eiern täglich) angereichert wurde, erlitt nur eines einen Rückfall.

Feldstudie Nr. 2 war eine zweijährige Studie über die Wirkung der Verabreichung von Eigelbpulver (entspricht vier Eigelb täglich) an rheumatische Kinder für drei bis vier Wochen, nachdem sie eine hämolytische (Gruppe A) Streptokokken-Pharyngitis entwickelt hatten. Während dieses Zeitraums wurde keine andere Behandlung durchgeführt. Die Ergebnisse waren wie folgt: Von 28 Kindern, die das Ergänzungsmittel erhielten, zeigte nur eines eine frische rheumatische Aktivität, während von den 28 „Kontrollkindern“, die kein Ergänzungsmittel erhielten, 10 Kinder eine frische rheumatische Aktivität aufwiesen.

Feldstudie Nr. 3 war eine einjährige Studie, bei der etwa 40 rheumatische Kinder (mit vielen Ernährungsmängeln) täglich ein Ergänzungsmittel erhielten, das nur aus der Proteinfraktion von vier Eidottern bestand. Die Ergebnisse waren wie folgt: Die Studie wurde wegen zu vieler rheumatischer Rückfälle abgebrochen.

Feldstudie Nr. 4, war eine vierjährige Studie (Chicago, Zeitraum 1952-1956), in der eine normale (ernährungsbedingte) Diät rheumatischer Kinder mit alkohollöslichem Eigelbmaterial (A.S.M. von Wilson Laboratories) verstärkt wurde. Es wurden keine anderen Änderungen an der unzureichenden Ernährung vorgenommen; es wurden keine Sulfonamide, Antibiotika oder andere wichtige Medikamente verabreicht. Fünfundvierzig hochgradig anfällige rheumatische Kinder erhielten diese Ergänzung während des gesamten Schuljahres von September bis Juli. Das Äquivalent von 3 Eidottern wurde in Form eines Elixiers zweimal täglich eingenommen. Bis auf eine Ausnahme waren alle rheumatischen Kinder unter fünfzehn Jahre alt. Die Ergebnisse waren wie folgt: Man erwartete bei ihnen mindestens 17 Anfälle nach Streptokokkeninfektionen, aber nur 5 traten auf.

Coburn kam zu dem Schluss, dass „die Daten, die unter diesen verschiedenen Bedingungen sowohl in New York als auch ein Jahrzehnt später in Chicago gewonnen wurden, statistisch signifikant sind.“ Allerdings räumte er selbst ein, dass alle Studien methodische Schwächen aufwiesen.

Coburn erörterte zu dieser Zeit verschiedene experimentelle Befunde, die den Gedanken stützen, dass in dem in Eigelb-Alkohol löslichen Material mindestens eine entzündungshemmende Substanz vorhanden ist, die in dem in Eiweiß oder Aceton löslichen Material nicht vorhanden war. Die entzündungshemmende Wirkung wurde von verschiedenen Gruppen bestätigt, z. B. durch Messung von Gelenk- und Hautläsionen bei der Arthus- oder Tuberkulin-Reaktion. Es wurden verschiedene Modelle verwendet, und alle Ergebnisse bestätigten die Beobachtungen von Coburn. Die entzündungshemmende Verbindung war eindeutig Teil der Lipidfraktion des Eies und nicht der Protein-Wasser-Fraktion.

4. Anerkennung der entzündungshemmenden Wirkung von PEA

Bereits 1965 schien die entzündungshemmende Wirkung von PEA in der wissenschaftlichen Gemeinschaft recht gut bekannt zu sein. Unter anderem verwiesen Bachur vom Laboratory of Clinical Biochemistry and Experimental Therapeutics Branch, National Heart Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA, und Kollegen ausführlich auf die Ergebnisse von Kuehl et al. (1957): „Kuehl et al. haben zuvor über die Isolierung von PEA, einem natürlich vorkommenden entzündungshemmenden Wirkstoff, aus Eigelb berichtet. Es war bekannt, dass PEA in der Natur vorkommt und eine pharmakologische Wirkung hat.“

Die Gruppe von Bachur analysierte den Gehalt an PEA und stellte fest, dass es in verschiedenen Geweben der Ratte und des Meerschweinchens vorhanden war. Die in der Leber gefundenen Mengen waren recht unterschiedlich, aber PEA wurde durchweg im Gehirn, in der Leber und im Muskelgewebe gefunden und konnte in anderen untersuchten Geweben nicht nachgewiesen werden. Zu dieser Zeit konnte die entzündungshemmende Wirkung von PEA auch in einem klassischen entzündungshemmenden Modell, dem Carrageen-induzierten Ödemmodell, nachgewiesen werden.

Anfang der 70er Jahre waren die modifizierenden Effekte von PEA auf immunologische Reaktionen gut belegt. Perlik et al. fassten zusammen: „Es hat sich gezeigt, dass N-(2-Hydroxyethyl)-palmitamid (PEA) die Intensität verschiedener entzündlicher und immunologischer Prozesse verringern kann.“

Zwischen 1958 und 1969 hatte das Interesse an dieser Verbindung jedoch offenbar nachgelassen, da dieselben Autoren feststellten, dass „in letzter Zeit das Interesse an den biologischen Eigenschaften von PEA aufgrund seiner Fähigkeit, die unspezifische Toleranz gegenüber verschiedenen bakteriellen Toxinen zu erhöhen, wieder aufgelebt ist.“

5. PEA: Mittel gegen Grippe und Erkältung

Neues Interesse entstand Ende der 60er Jahre, als die SPOFA United Pharmaceutical Works PEA in 300 mg Tabletten unter dem Markennamen Impulsin zur Behandlung von Grippe und Erkältung auf den Markt brachte. Verschiedene klinische Studien belegten die Wirksamkeit und Sicherheit von PEA für diese Indikation. Höchstwahrscheinlich wurde das PEA in Impulsin nicht speziell formuliert, aber Einzelheiten sind nicht verfügbar.

Im Zeitraum von 1969-1979 wurden die Ergebnisse von insgesamt 5 Studien an Erwachsenen und einer Studie an Kindern veröffentlicht. Alle waren doppelblind und placebokontrolliert.

In der Arbeit von Masek et al. aus dem Jahr 1974 wurden die ersten beiden doppelblinden kontrollierten Studien mit insgesamt 1344 randomisierten gesunden Probanden beschrieben (siehe Tabelle 1: Masek 1972a und Masek 1972b). Während der Studien gab es insgesamt 40 Abbrüche, d. h. 1304 Probanden schlossen die Studien ab. Das Ziel dieser beiden Studien war es, die prophylaktische und therapeutische Wirksamkeit von Impulsin bei Infektionen der oberen Atemwege zu untersuchen. Beide Studien endeten im Februar 1973.

Die erste Studie (Masek 1972a) war eine Behandlungsstudie; 468 Mitarbeiter der Skoda-Autofabrik wurden in diese Studie randomisiert; von diesen waren 444 Teilnehmer, die für die Analyse zur Verfügung standen. Die Angestellten mussten folgende Symptome angeben: Temperatur von 37,5°C oder höher, Kopfschmerzen, Halsschmerzen, Myalgien, verstopfte Nase oder Nasenausfluss, produktiver oder trockener Husten, Unwohlsein und Müdigkeit, und sie mussten einen klaren Eindruck von Krankheit vermitteln. Die Dosierung betrug dreimal täglich 600 mg Impulsin über 12 Tage (Tagesgesamtdosis 1800 mg PEA).

Die zweite Studie war eine Prophylaxestudie; 918 Freiwillige zwischen 18 und 20 Jahren aus einer Armeeeinheit wurden eingeschlossen, und 899 beendeten den Studienzeitraum. Bei dieser Studie registrierte das medizinische Personal die Beschwerden während eines Zeitraums von 8 Wochen. Das Behandlungsschema war 600 mg PEA dreimal täglich während der ersten 3 Wochen, danach begann eine Fortsetzungsphase mit einer Einzeldosis von 600 mg einmal täglich während 6 Wochen.

Die Ergebnisse der ersten Studie zeigten, dass bei Patienten, die PEA erhielten, weniger Fieber-, Kopf- und Halsschmerzen auftraten als bei Placebo-Patienten (18 gegenüber 33). PEA hatte weniger Auswirkungen auf Symptome wie verstopfte Nase, Ausfluss und Husten. Die Fieber- und Schmerzepisoden waren in der PEA-Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe um 45,5 % signifikant reduziert (). Die positive Wirkung von PEA zeigte sich bereits in der zweiten Woche der Studie. Auch die Gesamtzahl der Krankheitstage war in der PEA-Gruppe deutlich geringer. In der prophylaktischen Studie (Masek 1972b) war die Erkrankungshäufigkeit in der PEA-Gruppe in der 6. Woche um 40 % und in der 8. Woche um 32 % niedriger als in der Placebo-Gruppe ().

Um die Schlussfolgerungen zu überprüfen, wurden drei weitere Studien mit Soldaten durchgeführt. Die Soldaten wurden ausgewählt, da sie dicht beieinander untergebracht waren. In den Jahren 1973-1975 wurden diese neuen Studien begonnen (Kahlich 1973, 1974 und 1975 in Tabelle 1), und die Ergebnisse wurden 1979 von Kahlich et al. berichtet. Aufgrund der positiven Wirkungen wurde eine Randomisierung im Verhältnis 1:1 als unethisch erachtet, und in den letzten beiden Studien wurde ein anderes Randomisierungsschema gewählt, um die Mehrheit der Probanden mit Impulsin zu behandeln (2:1). Die Autoren verglichen die Inzidenz klinischer Endpunkte und die Titer von Influenzaviren zwischen der PEA- und der Placebogruppe. In allen drei Studien hatten die Soldaten in der PEA-Gruppe deutlich weniger Symptome und wurden seltener als Grippepatienten diagnostiziert (siehe Tabelle 1).

Die Auswertung der Ergebnisse nach Morbidität, unabhängig von der Ätiologie, zeigte einen signifikanten Rückgang der akuten Atemwegserkrankungen (ARD) nach Verabreichung von PEA. In der Studie von 1973 (901 Probanden) wurden 22,7 % der ARD-Fälle in der PEA-Gruppe im Vergleich zu 34,4 % in der Placebo-Gruppe festgestellt (). Die entsprechenden Werte in der Studie von 1974 (610 Probanden) betrugen 19,7% und 40,7% () und in der Studie von 1975 (353 Probanden) 10,6% und 28,8% () .

In allen Studien untersuchten Kahlich et al. die Serologie, um die Influenzastämme zu dokumentieren. Die Codes dieser Stämme werden im Folgenden beschrieben; die Nomenklatur ist jedoch veraltet. Ein vierfacher Anstieg des Antikörpertiters wurde als Beweis für eine Infektion gewertet.

In der Studie von 1973 wurde das Serum von 358 Personen gewonnen. 6,9 % der Probanden in der PEA-Gruppe und 18,7 % der Probanden in der Placebo-Gruppe erkrankten an Influenza A 2 E (). Die Manifestationsrate (MR), die den Anteil der Erkrankten an allen empfindlichen Personen mit serologisch nachgewiesener Infektion ausdrückt, betrug 15,4 % in der PEA-Gruppe und 44,9 % in der Placebo-Gruppe ().

In der Studie von 1974 wurden die Seren von 108 Personen analysiert. In der PEA-Gruppe litten 3,8 % der Probanden an der Influenza B Hong-Kong und 21,4 % der Probanden in der Placebogruppe (). Die MR betrug 14,3 % in der PEA-Gruppe und 57,1 % in der Placebo-Gruppe ().

In der Studie von 1975, bei der das Serum von 212 Probanden untersucht wurde, hatten nur 4,3 % der Probanden in der PEA-Gruppe die Influenza A Port Chalmers und 7 % der Probanden in der Placebo-Gruppe (nicht signifikanter Unterschied). Die Inzidenzrate der Influenza A 2 England betrug 15,4 % in der PEA-Gruppe und 44,9 % in der Placebogruppe ().

Alle diese klinischen Studien wiesen in die gleiche Richtung, dass PEA deutliche Behandlungseffekte bei Atemwegsinfektionen hat, als Influenzaprophylaxe eingesetzt werden kann und sicher in der Anwendung ist. Nebenwirkungen wurden nicht berichtet, und Kahlich et al. stellten ausdrücklich fest, dass „nach mehreren Jahren der klinischen Erprobung von Impulsin in militärischen und zivilen Gemeinschaften keine Nebenwirkungen registriert wurden.“ Kahlich et al. wiesen auch darauf hin, dass die Wirkung von PEA aufgrund des optimalen Verhältnisses zwischen Wirksamkeit und Nebenwirkungen einen klaren Vorteil gegenüber Impfstoffen und antiviralen Mitteln wie Amantadin aufweist. Sie erklärten auch, dass die einfache Anwendung von PEA die Möglichkeit bietet, im Falle einer Grippeepidemie eine schnelle therapeutische Antwort parat zu haben, insbesondere im Falle einer Diskrepanz zwischen den zirkulierenden Stämmen und den Empfehlungen der WHO.

Eine letzte placebokontrollierte Studie mit PEA bei Kindern im Alter von 11 bis 15 Jahren, in der die Häufigkeit von akuten Atemwegsinfektionen untersucht wurde, wurde im Januar 1976 durchgeführt. 457 Kinder wurden eingeschlossen und in 2 Gruppen aufgeteilt; 64 Kinder schieden aus. In der PEA-Gruppe schlossen 169 Kinder die Studie ab, die 2-mal täglich 300 mg PEA im Abstand von 6 Stunden erhielten. Die Placebogruppe umfasste 224 Kinder, die 2 Placebotabletten nach dem gleichen Schema wie die PEA-Gruppe erhielten.

Bei 65 % aller Kinder wurden vor der Studie und 8 Wochen später Blutproben entnommen. Nach 8 Wochen hatten die mit PEA behandelten Kinder 15,7 % weniger akute Atemwegsinfektionen als die Kontrollgruppe. Bei Kindern im Alter von 11 bis 13 Jahren war der Unterschied sogar noch deutlicher: 25,5 %. Aufgrund der kurzen Dauer der PEA-Einnahme und des Fehlens einer epidemischen Grippe während des Versuchszeitraums waren die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen nicht sehr groß, so dass keine Signifikanz erreicht wurde.

Zusammengenommen haben im Zeitraum zwischen 1972 und 1977 insgesamt 3627 Patienten und Freiwillige 6 verschiedene placebokontrollierte Doppelblindstudien abgeschlossen, von denen 1937 PEA bis zu 1800 mg/Tag erhielten. Relevante Nebenwirkungen wurden nicht berichtet, und insbesondere die Studien, die während der Grippesaison durchgeführt wurden, zeigten sowohl eine therapeutische als auch eine prophylaktische Wirkung. Die letzte Studie bei Kindern war nicht aussagekräftig, da während des Studienzeitraums keine Grippeepidemie auftrat.

6. PEA: Entzündungshemmende Wirkungen und ihr Wirkmechanismus über PPAR-Alpha-Agonismus und andere Ziele

Seit einem Jahrzehnt wird festgestellt, dass NAEs, sowohl als gesättigte Fettamide (wie PEA) als auch als mehrfach ungesättigte Formen, eine wichtige physiologische Rolle bei der Modulation von Immunreaktionen bei einer Reihe von Autoimmunkrankheiten über eine Reihe verschiedener Rezeptoren spielen. Zöliakie beispielsweise ist eine Autoimmunerkrankung des Dünndarms, die durch eine Reaktion auf Gliadin, ein in Weizen enthaltenes Glutenprotein, verursacht wird. Höchstwahrscheinlich spielen Endocannabinoide hier eine wichtige modulierende Rolle. Die Konzentrationen von Anandamid und PEA waren bei Zöliakie während der aktiven Phase deutlich erhöht (100 % bzw. 90 %), ebenso wie die Anzahl der CB1-Rezeptoren. Nach der Remission durch eine glutenfreie Diät normalisierten sich die Werte wieder. Dies kann eindeutig als Aktivierung eines Selbstheilungsmechanismus interpretiert werden.

In einer eleganten Studie über die entzündungshemmenden und pro-apoptotischen Aktivitäten von Anandamid wurde gezeigt, dass es die Tumornekrosefaktor-α-induzierte NF-κB-Aktivierung hemmen kann. Die NF-κB-hemmende Wirkung von Anandamid war unabhängig von CB1 und CB2. Struktur-Aktivitäts-Beziehungen zeigten, dass Analoga mit gesättigten Fettacylgruppen aktiver waren als ungesättigte Analoga. Gesättigte Acylethanolamide wie PEA bieten daher eine neue Möglichkeit, chronische Entzündungen bei Autoimmunkrankheiten zu beeinflussen.

Lange Zeit nach der ersten Beschreibung von PEA blieb sein Wirkmechanismus ungeklärt, was dazu führte, dass das Interesse an der Verbindung nach einer Reihe von Veröffentlichungen über die Wirksamkeit und Sicherheit von PEA bei Atemwegsinfektionen und Grippe (im Zeitraum 1970-1980) nachließ. Ein neues Interesse an der Wirkungsweise von PEA entstand erst nach der Arbeit der Nobelpreisträgerin Professor Rita Levi-Montalcini, die 1993 eine bahnbrechende Arbeit veröffentlichte, die die Tür zu einem neuen Verständnis der entzündungshemmenden und schmerzlindernden Wirkung von PEA öffnete. Ausgehend von ihrer Arbeit wurde deutlich, dass PEA zahlreiche pathophysiologische Prozesse reguliert, und PEA hat sich seitdem in einer Reihe von Tiermodellen für Entzündungen, Neuroinflammation, Neurotoxizität und chronische Schmerzen als wirksam erwiesen. Levi-Montalcini wies auf die Bedeutung der Aktivierung von Entzündungskaskaden über die Aktivierung nichtneuronaler Zellen, wie z. B. der Mastzellen, hin. PEA reduziert die Migration und Degranulation von Mastzellen und verringert die pathologische Überaktivierung dieser Zellen. Mastzellen wechseln unter dem Einfluss von PEA von einem aktivierten Immun- zu einem ruhenden Phänotyp. PEA reduziert außerdem die Aktivität der proinflammatorischen Enzyme Cyclooxygenase sowie der endothelialen und induzierbaren Stickstoffmonoxid-Synthasen. PEA hat darüber hinaus eine Reihe weiterer pharmakologischer und physiologischer Eigenschaften, wie z. B. seine Affinität zu den neuen Orphan-Cannabinoid-Rezeptoren GPR55 und GPR119 und zum Vanilloid-Rezeptor TRPV1 sowie zum nuklearen Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor-α (PPAR-α). Dies sind wahrscheinlich die wichtigsten Wirkmechanismen von PEA im Zusammenhang mit der Immunpathologie.

7. Metabolismus von PEA

7.1. Synthese

Im Körper wird PEA aus Palmitinsäure (C16:0) synthetisiert, die bei Tieren die häufigste Fettsäure und ein Produkt der normalen Fettsäuresynthese ist. Palmitinsäure ist auch in vielen Lebensmitteln wie Palmöl, Fleisch, Käse, Butter und Milchprodukten enthalten. Die Synthese von PEA findet in den Membranen verschiedener Zelltypen statt und umfasst verschiedene Schritte und teilweise parallele Wege. Der am besten untersuchte Weg führt über N-Palmitoyl-Phosphatidyl-Ethanolamin, das zur Klasse der N-Acylphosphatidylethanolamine (NAPEs) gehört. NAPEs sind im Allgemeinen in Phospholipidmembranen vorhanden und fungieren als stabile Vorstufen und Quelle für ihre jeweiligen NAEs. Palmitinsäure wird aus der sn-1-Position eines Donor-Phospholipids wie Phosphatidylcholin eingebaut und auf ein Ethanolamin-Phospholipid, z. B. Phosphatidylethanolamin, übertragen, was durch eine Ca2+-abhängige N-Acyltransferase katalysiert wird. Anschließend kann freies PEA durch eine NAPE-hydrolysierende Phospholipase D (NAPE-PLD) gebildet werden. Neuere Studien zeigen jedoch auch das Vorhandensein von NAPE-PLD-unabhängigen mehrstufigen Wegen zur Bildung von NAEs aus NAPE .

Ein alternativer Weg beinhaltet die Bildung von NAEs aus N-acyliertem Ethanolamin-Phospholipid vom Plasmalogen-Typ (N-Acyl-Plasmenylethanolamin) über sowohl NAPE-PLD-abhängige als auch unabhängige Wege. Im Allgemeinen geht man davon aus, dass die Gewebemuster von NAE die lokale Verfügbarkeit ihrer Vorläuferfettsäuren in den Phospholipidmembranen widerspiegeln, die unter anderem von der Ernährung abhängen. Im Falle von PEA scheinen die Gewebespiegel jedoch kaum von Schwankungen in der Aufnahme von Nahrungsfettsäuren beeinflusst zu werden, mit Ausnahme des Dünndarms, wo Nahrungsfett zu geringeren Spiegeln von PEA und anderen NAEs führt. Mehrere Studien deuten darauf hin, dass der Gehalt an freiem PEA bei Entzündungen ansteigt. Die PEA-Konzentrationen in Geweben und im Plasma wurden in verschiedenen Arbeiten veröffentlicht, die kürzlich von . Beim Menschen sind die PEA-Plasmakonzentrationen im Laufe des Tages erheblichen Schwankungen unterworfen.

7.2. Abbau

Wie bei anderen NEAs wird endogenes PEA nach Bedarf produziert und wirkt lokal. Die Gewebespiegel werden durch ein Gleichgewicht zwischen Synthese und Abbau streng reguliert. Das wichtigste abbauende Enzym ist die Fettsäureamidhydrolase (FAAH, jetzt auch FAAH-1 genannt), die im endoplasmatischen Retikulum lokalisiert ist. Ein zweites FAAH-Enzym, jetzt FAAH-2 genannt, wurde beim Menschen gefunden und ist in zytoplasmatischen Lipidtröpfchen lokalisiert. Vor kurzem wurde ein drittes NAE-hydrolysierendes Enzym, die N-Acylethanolamin-hydrolysierende Säureamidase (NAAA), identifiziert. Im Zytosol können fettsäurebindende Proteine und Hitzeschockproteine als Transportmittel für PEA zu ihren abbauenden Enzymen dienen.

8. PEA Anti-Influenza-Aktivität: Verringerung der proinflammatorischen Zytokine

Nach einer Infektion mit dem Influenzavirus reagiert das Immunsystem mit einer erhöhten Produktion vieler Zytokinmuster. Ein Muster steht im Zusammenhang mit einer proinflammatorischen Reaktion und ein zweites mit einer antiviralen Reaktion. Infektionen mit virulenten Influenzaviren, die mit einer abnormen und übermäßigen Zytokinproduktion einhergehen, sind mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität verbunden. Eine erhöhte Produktion spezifischer entzündlicher Zytokine wie des Tumornekrosefaktors (TNF)-α, Interleukin- (IL-) 1, IL-6 und IL-10 ist charakteristisch für eine Grippeinfektion. Virulentere Viren werden auch mit einer schnellen und anhaltenden Induktion von Entzündungszytokinen in Verbindung gebracht, und es wird davon ausgegangen, dass eine solche frühe Dysregulation der Wirtsreaktion zum Schweregrad und zum Ausgang der Infektion beiträgt. Die erhöhte Produktion von proinflammatorischen Zytokinen, die Hyperzytokinämie, ist somit ein eindeutiger Faktor für den Krankheitsverlauf und den Tod von Patienten, die mit Influenzaviren infiziert sind. Kürzlich wurde nachgewiesen, dass stark erhöhte IL-6- und IL-10-Serumspiegel bei Patienten mit Influenza A (H1N1) ebenfalls zum Fortschreiten der Krankheit führen können.

Eine überaktive und nicht funktionierende Hyperinduktion proinflammatorischer Zytokine könnte daher eine Schlüsselrolle bei der Symptomatik spielen und zu einer erhöhten Morbidität und Mortalität führen. PEA ist weithin für seine entzündungshemmende Wirkung bekannt, und bis heute wird diese Eigenschaft in mehr als 60 in PubMed indizierten Artikeln diskutiert. Seine hemmende Wirkung auf die TNF-alpha-Sekretion ist ausreichend dokumentiert. PEA hat jedoch eine viel breitere modulierende Wirkung auf Interleukine. So wurde vor kurzem gezeigt, dass PEA das Ausmaß von Darmverletzungen und Entzündungen signifikant abschwächt und die Produktion proinflammatorischer Zytokine (TNF-α, IL-1β), die Expression von Adhäsionsmolekülen (ICAM-1, P-Selektin) und die Expression von NF-κB hemmt. PEA verringert auch signifikant die durch Ischämie-Reperfusionsschäden verursachte Entzündung, einen pathologischen Zustand, der durch eine stark erhöhte Interleukin-Kaskade gekennzeichnet ist. Da PEA eine Reihe von proinflammatorischen Zytokinen herunterreguliert, könnte dies der Grund für die geringere Grippe- und Erkältungssymptomatik bei mit PEA behandelten Personen sein.

9. Schlussfolgerungen und therapeutische Perspektiven

In den letzten 50 Jahren wurden in PubMed mehr als 350 Arbeiten referenziert, die die physiologischen Eigenschaften von PEA und sein pharmakologisches und therapeutisches Profil beschreiben. PEA hat ein breites Spektrum an biologischen Targets und Zielmolekülen, darunter PPAR-alpha, TRPV1 und Orphan-Rezeptoren wie GPR-55.

In dieser Übersicht über die Rolle von PEA als entzündungshemmendes Mittel und als Therapeutikum bei Grippe und Erkältung werden 6 klinische Studien mit insgesamt fast 4000 Patienten und Freiwilligen besprochen, in denen die Wirksamkeit und Sicherheit von PEA bei der Behandlung dieser Indikationen nachgewiesen wurde. Darüber hinaus wurde PEA seit der Konzentration auf Entzündungen der Atemwege und Grippe zwischen 1971 und 1980 auch in einer Vielzahl von Tiermodellen für eine Reihe anderer Indikationen ausgiebig getestet, wie z. B. zentrale und periphere neuropathische Schmerzen, Schmerzen bei Osteoarthritis, traumatischen Hirnverletzungen, multipler Sklerose, amyotropher Lateralsklerose, Alzheimer-Krankheit, Reizdarm, interstitieller Zystitis und anderen viszeralen Schmerzzuständen. Der wirksame Dosisbereich liegt durchgängig zwischen 10 und 30 mg PEA/kg Körpergewicht. Seit der Arbeit von Levi-Montalcini in den 90er Jahren des 20. Jahrhunderts wurden die Ergebnisse von etwa 40 klinischen Studien bei chronischen Schmerzen veröffentlicht. Die meisten dieser Ergebnisse wurden jedoch in italienischen und spanischen medizinischen Fachzeitschriften veröffentlicht. Seit 2008 wird in der englischsprachigen Literatur über eine zunehmende Zahl klinischer Daten berichtet, deren Ergebnisse den Einsatz von PEA bei Indikationen wie Ischiasschmerzen und verwandten neuropathischen Schmerzzuständen unterstützen. Da PEA eindeutig eine grundlegende Rolle als schützende und wiederherstellende modulierende Lipidvorstufe spielt, wird seine klinische Rolle derzeit bei einer Vielzahl von Erkrankungen wie entzündlichen Darmerkrankungen, zentralen neuropathischen Schmerzen bei Rückenmarkserkrankungen, verschiedenen Augenerkrankungen wie Glaukom und degenerativen Netzhauterkrankungen, multipler Sklerose, amyotropher Lateralsklerose und Alzheimer-Krankheit weiter untersucht.

Angesichts der Ergebnisse von 6 klinischen Studien bei Grippe und Erkältung, die im Zusammenhang mit der ernsthaften Kritik an der Wirksamkeit und Sicherheit von Oseltamivir und Zanamivir zu sehen sind, sollte PEA aufgrund seiner dokumentierten Wirksamkeit und, was noch wichtiger ist, seines sehr günstigen Nebenwirkungsprofils von Klinikern als neue Behandlungsmethode für Grippe und Atemwegsinfektionen wieder in Betracht gezogen werden. Außerdem ist bekannt, dass Oseltamivir und Zanamivir Resistenzen hervorrufen können; bei PEA ist die Wahrscheinlichkeit einer Resistenzbildung aufgrund seines Wirkmechanismus sehr gering. Schließlich bietet die einfache Anwendung von PEA die Möglichkeit, im Falle einer Grippeepidemie eine schnelle therapeutische Antwort parat zu haben, insbesondere in Fällen, in denen die zirkulierenden Stämme nicht mit den Empfehlungen der WHO übereinstimmen.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben.