Das Verhältnis zwischen Grundlagenforschung und Krankheitsvorbeugung und -behandlung
Die Entwicklung symptomatischer Therapien für die Parkinson-Krankheit ist vielleicht eines der bekanntesten Beispiele dafür, wie die Suche nach Lösungen für ein gemeinsames klinisches Problem die Grundlagenforschung beflügeln kann und wie diese Wissenschaft ihrerseits die Suche nach klinischen Lösungen beeinflussen kann. Es ist eine Geschichte des bewussten Dialogs und eine Geschichte der zufälligen Überschneidung von Zielen. Die klinische Beschreibung von Morbus Parkinson wurde in den 1800er Jahren verfeinert und erweitert. Pathologische Beschreibungen folgten in den frühen 1900er Jahren. Doch erst als die grundlegenden neurowissenschaftlichen Erkenntnisse über neuronale Schaltkreise und Konnektivität, die ebenfalls Ende des 19. und Anfang des 20. Jahrhunderts verfeinert wurden, diesen klinisch-pathologischen Beobachtungen gegenübergestellt wurden, fand die Idee der Unterbrechung des neuronalen Signals zwischen den Hirnarealen Eingang in die Erklärungen der klinischen Zustände. Dennoch wurden die Beobachtungen, dass Belladonna und andere Anticholinergika den Tremor beruhigten und dass ein Pulver aus anticholinergem Hyoscyamin und dopaminergem Mutterkorn die Symptome von Patienten mit Morbus Parkinson unterdrückte, empirisch gemacht, und erst viel später entwickelte sich das Konzept der Aufrechterhaltung eines Gleichgewichts zwischen cholinergen und dopaminergen Kreisläufen.7
Diese grundlegende wissenschaftliche Vorstellung von gegensätzlichen Neurotransmitterkräften, die bei normaler ZNS-Funktion eine homöostatische motorische Kontrolle gewährleisten, führte zu weiteren Bemühungen um dopaminerge und anticholinerge Therapien für Parkinson. Auf die Erkenntnis, dass Dopamin selbst ein Neurotransmitter und nicht nur eine Vorstufe von Noradrenalin8 ist, und die Entdeckung, dass der Dopaminspiegel in den Basalganglien besonders hoch ist, folgte die Feststellung eines Dopaminmangels9 in der Substantia nigra von Patienten mit Parkinson. In der Folge wurden in grundlegenden Laborstudien das Transportsystem, das L-Dopa, nicht aber Dopamin, in das ZNS bringt, das Enzym, das L-Dopa in der Peripherie in Dopamin umwandelt, die modulierenden Auswirkungen der serotonergen, adenosinergen, GABAergen und glutamatergen Übertragung auf die motorische Kontrolle und das synaptische Recycling von Katecholaminen im ZNS definiert. Diese Studien haben die Bioverfügbarkeit und Wirksamkeit verbessert und die Nebenwirkungen der symptomatischen Therapie von Morbus Parkinson vermindert. Die derzeitigen grundlegenden Laborstudien versprechen ein besseres Verständnis der endogenen und umweltbedingten Faktoren, die zur Entstehung der Parkinson-Krankheit beitragen, sowie die Entwicklung von Präventionsstrategien für Risikopatienten.7,10,11
Manchmal entwickelt sich die Grundlagenwissenschaft, bevor ihre Anwendung auf die menschliche Gesundheit und Krankheit klar ist. In diesem Fall kann die Entdeckung der Grundlagenforschung die Suche nach dem Verständnis und der Behandlung menschlicher Krankheiten vorantreiben, anstatt sich daraus zu entwickeln. Ein Beispiel aus jüngster Zeit ist die Entdeckung, dass RNA neben ihrer traditionellen Rolle als Zwischenprodukt bei der Umwandlung von Genmaterial in zelluläre Proteine viele weitere Funktionen erfüllt. In den späten 1970er Jahren wurde entdeckt, dass RNAs häufig und variabel gespleißt werden und dass sich zwischen den transkribierten Segmenten des Genoms Abschnitte befinden, die Introns genannt werden. Die Vorstellung „ein Gen, ein Polypeptid“ war eindeutig zu stark vereinfacht.12 In den 1980er Jahren lernten wir RNAs als Enzyme kennen,13 und in den 1990er Jahren wurden RNAs als Regulatoren der Transkription und Translation entdeckt.14 In neueren grundlegenden Studien wurde die Zytotoxizität von abweichenden oder übermäßig vielen RNAs festgestellt.15
In diesem Zusammenhang und mit dem neuen Wissen, dass einige Erkrankungen des Nervensystems mit einem DNA-Abschnitt verbunden sind, der eine große Anzahl von Trinukleotid-Wiederholungen enthält, wurde entdeckt, dass zuvor kryptogene Störungen mit Toxizität oder regulatorischer Aberranzen von RNA verbunden sind. Toxische RNAs tragen zur myotonen Dystrophie Typ 1 und zur spinozerebellären Ataxie Typ 8 bei. Das Fehlen eines RNA-bindenden Proteins, das für den RNA-Shuttle zwischen dem Zellkern und dem Zytoplasma und für die Regulierung der Translation und der synaptischen Proteinsynthese erforderlich ist, wird für die Manifestationen des Syndroms der mentalen Retardierung Fragiles X verantwortlich gemacht.16 Umgekehrt wurden doppelsträngige RNAs, die nachweislich die Translation stören, als Therapeutika für Erkrankungen vorgeschlagen, bei denen es zu einer Überproduktion eines normalen Proteins oder einer Produktion eines toxischen Proteins kommt.17 In den rund 90 Jahren zwischen der klinischen Beschreibung dieser Störungen und der Entdeckung der Trinukleotidwiederholungen als pathogenetischer Mechanismus wurden drei oder vier Jahrzehnte Grundlagenforschung betrieben, die nur darauf abzielte, die Mechanismen der normalen Funktion in so unterschiedlichen Organismen wie der Fruchtfliege Drosophila melanogaster, dem Wurm Caenorhabditis elegans und der Labormaus zu entdecken.18 Ohne diese grundlagenwissenschaftliche Forschung, die damals scheinbar nur auf Wissen um des Wissens willen abzielte, wäre niemand auf die Idee gekommen, dass die RNA und nicht das Protein, das von einem Gen produziert wird, für die klinische Pathologie der genetischen Aberration verantwortlich sein könnte.
Schließlich führt die Suche nach dem Verständnis einer Krankheit manchmal zu grundlagenwissenschaftlichen Entdeckungen, die für eine andere von unerwarteter Bedeutung sind. Frühe Studien über den p75-Neurotrophinrezeptor (p75NTR) charakterisierten seine unabhängige Signalaktivität als Auslösung des Zelltods durch den Prozess der Apoptose.19 Im embryonalen menschlichen Gehirn ist p75NTR ubiquitär exprimiert. Mit der Entwicklung des Gehirns wird seine Expression jedoch zunehmend eingeschränkt. Wenn es zu einer hypoxisch-ischämischen Schädigung des erwachsenen Gehirns kommt, wird p75NTR erneut exprimiert.20 Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass der darauf folgende Zelltod von p75NTR abhängt, und es wurde nachgewiesen, dass eine Herunterregulierung von p75NTR zur Abschwächung des mit hypoxisch-ischämischen Schädigungen verbundenen neuronalen Todes beiträgt.21
p75NTR wird auch in embryonalen peripheren Neuronen exprimiert, und seine Expression wurde in Tumoren wie dem Neuroblastom festgestellt, die aus diesen Neuronen hervorgehen.22 Es wurde daher vorgeschlagen23,24 , dass p75NTR-agonistische Liganden verwendet werden, um den Tod von Neuroblastomzellen auszulösen. Andere Studien25,26 haben jedoch gezeigt, dass die p75NTR-Signalübertragung für Neuroblastomzellen entweder tödlich oder schützend ist. Um die Funktion von p75NTR in einer bestimmten Zelle und Umgebung vorhersagen zu können, müsste man wissen, welche der zahlreichen von diesem Rezeptor ausgelösten Signalwege in diesem Fall relevant sind. Darüber hinaus variieren die Expression und die Funktion von p75NTR innerhalb eines einzelnen Tumors wahrscheinlich von Zelle zu Zelle. Es liegt auf der Hand, dass p75NTR nicht das zugänglichste therapeutische Ziel für das Neuroblastom ist. Im Rahmen von Studien27,28 an Neuroblastomzellen, die p75NTR exprimieren oder nicht, wurde jedoch festgestellt, dass die Expression von p75NTR mit veränderten Konzentrationen derselben zellulären Proteine verbunden ist, die in den Gehirnen von Mäusen, die die familiäre Alzheimer-Mutante Presenilin exprimieren, veränderte Konzentrationen aufweisen.
Dies war ein völlig unerwartetes Ergebnis in einem scheinbar nicht verwandten Krankheits- und Tiermodellsystem. Könnte p75NTR sowohl für das Neuroblastom als auch für die Alzheimer-Krankheit von Bedeutung sein? Die Antwort kam mit der Erkenntnis, dass die über Leben und Tod entscheidende Aktivität von p75NTR in Neuroblastomzellen die Spaltung des p75NTR-Moleküls durch eines der Enzyme der γ-Sekretaseklasse erfordert. Presenilin ist ein solches Enzym. Die Veränderung der Aktivität von Presenilin durch Mutation hat die gleiche Wirkung auf die Expression vieler zellulärer Proteine wie die Veränderung der Expression seines Substrats p75NTR, da Presenilin die zelluläre Funktion zum Teil durch die Spaltung von p75NTR beeinflusst. Presenilin und p75NTR sind aufeinander folgende Komponenten desselben zellulären Signalwegs.27
Warum ist das wichtig? Dieses Wissen lässt vermuten, dass es für beide Krankheiten therapeutische Ziele in diesem Signalweg geben könnte. Eine Veränderung der Expression von p75NTR oder eine Mutation von Presenilin verändert beispielsweise die Expression aller 5 wichtigen Enzyme, die an der Cholesterinbiosynthese beteiligt sind. Die Wirkung von Statinen auf die Resistenz von Neuroblastomzellen gegen Chemotherapie und die Rolle von Statinen bei der Therapie der Alzheimer-Krankheit unterstreichen die Bedeutung dieser mechanistischen Beobachtung. Darüber hinaus machen grundlegende Laborstudien deutlich, dass p75NTR bei weitem nicht das einzige Ziel von Presenilin ist und dass Presenilin bei weitem nicht die einzige γ-Sekretase im Nervensystem ist.29,30 Die klinische Umsetzung der mechanistischen Erkenntnisse wird daher wahrscheinlich die Entwicklung spezifischer Medikamente erfordern, die auf bestimmte γ-Sekretasen abzielen oder bestimmte Abzweigungen des Cholesterin-Biosynthesewegs beeinflussen.31
Der Weg vom Labor zur Klinik ist selten linear oder vorhersehbar. Klinische Fortschritte sind das Ergebnis eines bidirektionalen Informationsaustauschs und der Nutzung von Erkenntnissen aus Studien zu einer bestimmten Krankheit für die Therapie einer anderen.