Diskussion
Unter HIV-negativen Patienten mit früher Syphilis, die in den sechs Monaten nach der Therapie ein angemessenes serologisches Ansprechen auf die Behandlung zeigten, zeigt unsere Studie, dass bereits einen Monat nach der Therapie ein 4-facher Rückgang der RPR-Titer und bereits 6 Monate nach der Therapie ein 8-facher Rückgang auftreten kann. In unserer Studienpopulation schien der Rückgang in den ersten 3 Monaten nach der Behandlung am stärksten zu sein. Dieses Ergebnis unterstützt im Allgemeinen die aktuellen Behandlungsrichtlinien hinsichtlich der Zeitpunkte für die serologische Überwachung und des erwarteten Rückgangs der nicht-reponemalen Antikörpertiter nach der Therapie. Eine vollständige Seroreversion trat jedoch insgesamt nur bei 17 % der Patienten mit früher Syphilis bis 12 Monate nach der Behandlung auf. Männliches Geschlecht, primäres Syphilisstadium und niedrigere RPR-Titer waren mit einer höheren Wahrscheinlichkeit einer Seroreversion verbunden.
Nichtreponemale Tests messen IgM- und IgG-Antikörper gegen lipoide Antigene, hauptsächlich Cardiolipin, das von geschädigten Wirtszellen und T. pallidum freigesetzt wird, dessen Lipidzusammensetzung 13 % Cardiolipin ist.1011 Die Titer der nicht-reponemalen Antikörper korrelieren in der Regel mit der Krankheitsaktivität und sind in der Frühphase der Syphilis höher als in späteren Stadien der Infektion.12 Die Seroreversion, d. h. die Umkehrung der nichtreponemalen Tests von positiven zu negativen Ergebnissen, wurde von den frühen Syphilologen überwiegend als Indikator für eine wirksame Behandlung verwendet.13 Brown et al. waren die ersten, die 1985 bei 202 Patienten nach der Behandlung der frühen Syphilis den exponentiellen Rückgang der nichtreponemalen Titer auswerteten.2 Sie wiesen nicht nur einen bis zu 8-fachen Rückgang der VDRL-Titer sechs Monate nach der Therapie nach, sondern stellten auch eine Beziehung zwischen der Dauer der Syphilis, den nichtreponemalen Titern und der serologischen Reaktion fest, wobei die Seroreversion bei einer kürzeren Infektionsdauer und einem niedrigeren anfänglichen VDRL-Titer schneller erfolgte.2,5
Einige frühere Studien deuten darauf hin, dass die Seroreversion bei der Mehrheit der Patienten 1-2 Jahre nach der Behandlung der primären und sekundären Syphilis eintrat.14-15 Die Patienten in diesen Studien wurden jedoch mit 4,8 Millionen Einheiten Benzathin-PCN behandelt und serologisch mit dem VDRL überwacht, was zu Unterschieden bei den quantitativen Titern im Vergleich zur RPR führen kann. Romanowski et al.5 stellten geringere Raten einer vollständigen Seroreversion fest, die unseren Ergebnissen ähneln, und berichteten, dass nur 43,9 % der primären Syphilis, 21,6 % der sekundären Syphilis und 13,7 % der frühen latenten Syphilis 12 Monate nach der Behandlung eine Seroreversion aufwiesen. Diese Forscher beobachteten 36 Monate nach der Therapie bei 71,9 %, 56,3 % bzw. 26,1 % der Patienten mit primärer, sekundärer und früher latenter Syphilis einen höheren Anteil an Seroreversionen. Der Anteil der Teilnehmer mit verfügbaren RPR-Titern ≥ 12 Monate nach der Therapie betrug in dieser retrospektiven Studie jedoch nur 41 %.5 Wir hatten Daten über einige unserer Patienten bis zu 24 Monate nach der Therapie; die Zahl der Teilnehmer mit verfügbaren RPR-Titern über 12 Monate hinaus war jedoch relativ gering, was unsere Fähigkeit einschränkte, die Seroreversionsraten über einen längeren Zeitraum zu beurteilen.
Wir fanden höhere Quoten für eine vollständige Seroreversion bei Patienten mit primärer Syphilis im Vergleich zu sekundärer oder früher latenter Syphilis in den bivariaten Analysen und bei Teilnehmern mit niedrigeren RPR-Titern im Vergleich zu höheren Titern sowohl in der bivariaten Analyse als auch im angepassten Modell. Der Zusammenhang zwischen der Seroreversion und dem Syphilisstadium ist nicht überraschend, da in mehreren Studien ein Zusammenhang zwischen einem früheren Syphilisstadium und dem serologischen Ansprechen auf die Behandlung festgestellt wurde.16 Romanowski et al.5 wiesen auch nach, dass die Seroreversionsraten vom Syphilisstadium und den RPR-Basistitern abhingen, wobei Patienten mit höheren Ausgangstitern (>1:8) bei primärer und sekundärer Syphilis seltener eine Seroreversion aufwiesen. Eine anschließende Analyse ihrer Daten zeigte außerdem, dass das individuelle serologische Ansprechen eine lineare Funktion der (logarithmischen) Zeit zu sein schien, wobei die Steigung der Ansprechlinie im ersten Jahr nach der Therapie zusammen mit dem Titer vor der Behandlung ein wichtiger Prädiktor für die Seroreversion war.17
Im Gegensatz dazu haben andere Studien berichtet, dass höhere Ausgangstiter (z. B., ≥ 1:32) sowohl bei HIV-infizierten als auch bei HIV-uninfizierten Patienten signifikant mit einer größeren Wahrscheinlichkeit verbunden sind, eine serologische Heilung zu erreichen.5, 8, 18-23 Daher erschwert unser Befund einer inversen Beziehung, bei der Teilnehmer mit RPR-Titern ≤ 1:32 eine mehr als zehnfach höhere Wahrscheinlichkeit einer Seroreversion nach der Therapie hatten, die Hypothesen hinsichtlich der Bedeutung von nicht-reponemalen Antikörpertitern während einer aktiven Syphilisinfektion weiter. Forscher haben die Vermutung geäußert, dass persistierende nichtreponemale Antikörpertiter nach der Therapie eher auf eine verbleibende gutartige Immunreaktion als auf restliche T. pallidum im Wirt zurückzuführen sein könnten.16 Daher sind translationale Studien erforderlich, um diese Hypothesen und die Korrelation der quantitativen nichtreponemalen Antikörpertiter mit der Organismuslast und der Immunreaktion zu untersuchen.16 Die Durchführung dieser Studien wäre eine große Herausforderung, aber für unser Verständnis der Antikörperreaktionen bei Patienten mit Syphilisinfektion vor und nach der Behandlung von entscheidender Bedeutung.
Wir stellten außerdem fest, dass männliche Teilnehmer, die 63,1 % unserer Studienpopulation ausmachten, eine höhere Wahrscheinlichkeit für eine Seroreversion aufwiesen als weibliche Patienten; es wurden jedoch keine Zusammenhänge zwischen der Rasse der Teilnehmer, dem Behandlungsarm und der Wahrscheinlichkeit einer Seroreversion festgestellt. Eine systematische Überprüfung anderer Studien, in denen Faktoren untersucht wurden, die sich auf serologische Behandlungsergebnisse auswirken, ergab widersprüchliche Ergebnisse in Bezug auf die Auswirkung von Alter oder Geschlecht der Patienten auf diese Ergebnisse.16 Wir fanden eine niedrige Seroreversionsrate bei HIV-negativen Patienten mit früher Syphilis, die an unserer multizentrischen Studie teilnahmen, was möglicherweise nicht auf die mit Syphilis infizierte Bevölkerung in den USA verallgemeinert werden kann, die hauptsächlich aus MSM besteht, von denen 51,2 % HIV-infiziert sind.24 Allerdings berichteten nur zwei von neun Studien, die die Auswirkungen einer HIV-Infektion auf die serologischen Behandlungsergebnisse untersuchten, dass eine HIV-Infektion die Wahrscheinlichkeit und die Zeit bis zur serologischen Heilung verringert.16,19,25 Basierend auf diesen Ergebnissen könnten HIV-infizierte Patienten mit früher Syphilis einen ähnlichen Rückgang der RPR-Titer oder der Seroreversionsrate nach der Behandlung erfahren.
Die CDC STD Treatment Guidelines von 2015 besagen, dass die klinische und serologische Bewertung nach 6 und 12 Monaten nach der Behandlung von primärer und sekundärer Syphilis sowie nach 6, 12 und 24 Monaten bei latenter Syphilis durchgeführt werden sollte.1 Wir haben aufgrund des ursprünglichen Designs der klinischen Studie ein strengeres Kriterium eines ≥ 4-fachen Rückgangs nach 6 Monaten verwendet.6 Daher repräsentieren unsere Ergebnisse die Reaktion, die für Patienten mit einem schnelleren Ansprechen auf die Behandlung charakteristisch wäre, und nicht alle Patienten, die später einen 4-fachen Rückgang der nichtreponemalen Antikörpertiter ≥ 12 Monate nach der Therapie aufweisen. Wir haben die Seroreversionsrate bei Patienten mit spät latenter Syphilis in unserer Studie nicht untersucht, so dass zusätzliche prospektive Studien mit unterschiedlichen Populationen und längeren Nachbeobachtungszeiträumen ideal wären, um die klinischen Ergebnisse bei Personen mit persistierenden nichtreponemalen Antikörpertitern nach der Therapie zu bestimmen. Schließlich könnten Patienten mit einer früheren Syphilisinfektion eine andere Seroreversionsrate nach der Behandlung aufweisen, aber nur 17 unserer Teilnehmer hatten eine Syphilisanamnese, so dass wir diese Variable in unseren Analysen nicht bewerten konnten.
Auf der Grundlage unserer Ergebnisse sollten sich Kliniker darüber im Klaren sein, dass die meisten Patienten, die im ersten Jahr nach der Behandlung gegen frühe Syphilis einen ≥ 4-fachen Rückgang der nichtreponemalen Antikörpertiter aufweisen, im Laufe der Zeit weiterhin reaktive serologische Tests haben können. Längere Zeiträume der serologischen Überwachung wären erforderlich, wenn eine vollständige Seroreversion nach einer Syphilis-Behandlung das gewünschte Ergebnis sein sollte; der Nutzen eines solchen Ansatzes ist jedoch nicht bewiesen und wahrscheinlich nicht signifikant, wenn bereits ein angemessenes Ansprechen auf die Behandlung dokumentiert wurde. Da nur ein kleiner Teil der Patienten nach einem angemessenen serologischen Ansprechen auf die Behandlung eine Seroreversion aufweist, ist eine serologische Nachkontrolle möglicherweise nicht bei allen Patienten erforderlich, die bereits einen vierfachen Titerabfall aufweisen. Ob eine Nachbeobachtung über ein Jahr hinaus notwendig ist, sollte von Fall zu Fall entschieden werden, abhängig von den Ressourcen, der Compliance der Patienten und dem Risiko für spätere Reinfektionen.