In dieser Ausgabe der Zeitschrift bewerten Marschall und Kollegen1 erneut die Rolle der axillären Lymphknotendissektion (ALND) bei der Behandlung von Brustkrebs im Frühstadium. Obwohl sie in ihrer Einleitung und im Diskussionsteil die vielen Facetten dieses Themas erwähnen, befassen sie sich in ihrer Übersichtsarbeit eigentlich nur mit einem Aspekt der potenziellen Rolle der Axilladissektion: ob die ALND notwendig ist, um Patientinnen zu identifizieren, die ein hohes Risiko für ein Rezidiv haben und daher eine adjuvante Chemotherapie verdienen. Sie weisen darauf hin, dass andere Kriterien, die auf ein hohes Risiko hinweisen, durch die Analyse des Tumors allein gewonnen werden können, wie z. B. der nukleäre Grad, der Östrogenrezeptorstatus, die lymphovaskuläre Invasion und die Tumorgröße. Sie verwenden 2 verschiedene klinische Praxisleitlinien, um die Patientinnen unabhängig vom Nodalstatus nach dem Rezidivrisiko zu stratifizieren. Beide Leitlinien (eine aus Kanada, die andere von den US-amerikanischen National Institutes of Health) sind reine Konsensleitlinien und unterscheiden sich erheblich in ihren Kriterien für die Behandlung: Nach den NIH-Kriterien erhalten 15 % mehr Patientinnen eine Chemotherapie; bei Patientinnen über 70 Jahren lag der Prozentsatz der Frauen, die eine ALND als Behandlungsmethode benötigen, bei 57,8 nach den kanadischen Kriterien und bei 30,2 nach den NIH-Kriterien. Es gibt weitere derartige Leitlinien2 , die sich ebenfalls in der Klassifizierung und der empfohlenen Behandlung unterscheiden. Keine davon wurde jemals wissenschaftlich validiert. Es stellen sich auch Fragen im Zusammenhang mit den unterschiedlichen Definitionen von ER-Positivität und schlechtem nukleärem Grad (einschließlich oder ausschließlich Grad II).
Die häufigste Erstausbreitung des Tumors bei Brustkrebs ist die Ausbreitung in die Axillarknoten. Die Inzidenz einer axillären Beteiligung zum Zeitpunkt der Diagnose korreliert mit vielen Merkmalen des Primärtumors, einschließlich Tumorgröße und klinischem Stadium. Obwohl die Inzidenz direkt mit der Größe des Primärtumors korreliert, treten selbst bei okkulten Tumoren von 1 cm oder weniger in bis zu 20 % der Fälle axilläre Lymphknotenmetastasen auf. Das klinische Stadium ist ebenfalls ein Indikator für die Wahrscheinlichkeit einer axillären Metastasierung, doch selbst im klinischen Stadium I (klinisch unbeteiligte axilläre Knoten) liegt die Rate der axillären Metastasierung zwischen 20 % und 40 %, mit einer mittleren falsch-negativen Rate (klinisch negativ, aber pathologisch positiv) von 30 %. Bei Patienten mit Tumoren im klinischen Stadium II weisen bis zu 40 % (im Mittel 35 %) unbeteiligte Knoten auf.3,4 Somit ist in etwa einem Drittel der Fälle die klinische Beurteilung des axillären Lymphknotenstatus und damit des klinischen Stadiums falsch. Wie Danforth3 betont hat, besteht einer der Gründe für die Durchführung einer ALND darin, den Tumor genau zu lokalisieren. Diese Informationen sind wichtig, um die Eignung der Patienten für prospektive, randomisierte klinische Studien zu bestimmen. Die meisten Leitlinien für die klinische Praxis werden auf Patienten angewandt, bei denen der wahre Status der Axillarknoten bekannt ist. Marschall und Kollegen erwähnen in ihrer Studie an keiner Stelle das klinische Stadium ihrer Patienten. Alle Patienten befanden sich im pathologischen Stadium I oder II.
Von den Patienten mit Lymphknotenbefall haben 20-30% eine Metastasierung auf Ebene II oder III (selten), wobei die Knoten der Ebene I oft negativ sind. Mit zunehmender Anzahl befallener Lymphknoten verschlechtern sich das Gesamtüberleben und das krankheitsfreie Überleben nach 5 und 10 Jahren zunehmend. Fisher und Mitarbeiter5 haben gezeigt, dass bei der Entfernung und Untersuchung von 10 oder weniger Knoten in 11 % 4 oder mehr Knoten befallen sind; bei der Untersuchung von 25 oder mehr Knoten sind in 24 % 4 oder mehr Knoten befallen. Untergruppen werden typischerweise nach 0, 1-3, 4-9 und 10 oder mehr befallenen Knoten analysiert, wobei die Patienten der letzten Gruppe aufgrund der schlechten Prognose häufig für radikalere adjuvante Maßnahmen wie Knochenmarktransplantationen ausgewählt werden. Die Anzahl der metastatischen Knoten in den Achselhöhlen korreliert auch mit dem regionalen Wiederauftreten nach einer radikalen Operation. Wenn keine positiven Knoten vorhanden sind, liegt die Rezidivrate im Operationsgebiet zwischen 0 % und 11 %. Bei Patienten mit 4 oder mehr befallenen Knoten steigt die Lokalrezidivrate auf 40-50 %. Diese Lokalrezidive treten vor allem in der Brustwand, im parasternalen oder supraklavikulären Bereich auf.3 Diese Informationen sind für die Auswahl der postoperativen Strahlentherapie und ihrer Anwendungsgebiete von Bedeutung. Alle diese Daten unterstützen die Empfehlung, mindestens die Ebenen I und II der Axilla zu dissezieren.
Die Rezidivrate in der Axilla wird durch das Vorhandensein oder Fehlen positiver Knoten, das Krebsstadium und das Ausmaß der Axilladissektion bestimmt. Bei vollständiger Axilladissektion beträgt die Rezidivrate weniger als 5 %. Bei Patientinnen mit klinisch negativen Knoten, die sich keiner Axilladissektion unterziehen (nur totale Mastektomie), liegt die Rate der Axillarrezidive im Durchschnitt bei 20-25 %.3,4 Dies ist selbst dann beachtlich, wenn alle diese Tumore zum Zeitpunkt der klinischen Entdeckung resektabel sind und das Überleben der Patientinnen nicht beeinträchtigt wird.6 In der vorliegenden Serie hätten fast 40 % der Frauen, die jünger als 70 Jahre sind, keine ALND erhalten, hatten aber positive Knoten, ein weiterer wichtiger Grund für die Durchführung einer ALND bei Patientinnen mit Tumoren im klinischen Stadium I, zusätzlich zur Gewinnung prognostischer Informationen (d. h. zur Erzielung einer lokalen Kontrolle).
Patientinnen mit klinisch positiven Axillarknoten (klinisches Stadium II) sollten eine vollständige ALND erhalten, die alle drei Axillarebenen einschließt, und zwar aus den folgenden Gründen, die Danforth3 in seiner umfassenden Übersichtsarbeit anführt. Dadurch wird die lokale Erkrankung wirksam kontrolliert und in der Regel entfällt die Notwendigkeit, die teilweise sezierte Axilla mit einer postoperativen Strahlentherapie zu behandeln, die die spätere Morbidität erhöhen kann, insbesondere Brust- und Armödeme. Eine einfache Mastektomie allein im klinischen Stadium II, bei der die Axilla intakt bleibt, führt zu einer progressiven axillären Erkrankungsrate von 50 %, was zu einer Situation führen kann, in der die Erkrankung inoperabel ist. Während die Mehrzahl der Patientinnen heute eine adjuvante Chemo- oder Hormontherapie oder beides erhält, die auf anderen Kriterien als den klinisch positiven Lymphknoten beruht, sollte die Axilladissektion, wie Marschall und Kollegen gezeigt haben, immer noch als Standardtherapie gelten. Es gibt keinen Beweis dafür, dass eine systemische Therapie allein für diese Zwecke wirksam ist. In der B06-Studie des National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP)7 lag die Rezidivrate bei Patientinnen mit positiven Lymphknoten nach partieller Mastektomie und alleiniger systemischer Chemotherapie bei 44,2 %. Daher sollte man sich trotz der zunehmenden Wirksamkeit und Potenz der derzeitigen Chemotherapie wahrscheinlich nicht allein auf eine systemische Behandlung zur Kontrolle der axillären Erkrankung verlassen. Zweitens können das Vorhandensein und die Anzahl positiver Knoten die Entscheidung zwischen Hormontherapie oder Chemotherapie oder beidem und die Wahl der Medikamente beeinflussen.
Zu den postoperativen Komplikationen der ALND gehören Serome, Wundinfektionen, eingeschränkte Schulterbeweglichkeit, Nervenverletzungen, Brustödeme (bei Brusterhalt) und Armödeme. Ein Großteil unserer Informationen über das Auftreten von Komplikationen stammt aus Studien, die eine radikale oder modifizierte radikale Mastektomie einschlossen. Es ist bemerkenswert, dass in der vorliegenden Serie trotz der weltweiten Bewegung hin zur konservativen Brustchirurgie und des von den Autoren befürworteten Verzichts auf die axilläre Dissektion die modifizierte radikale Mastektomie bei 50 % der Patientinnen durchgeführt wurde! Serome, die häufigste Komplikation, sind selbstbegrenzend und klingen in der Regel innerhalb von 2 Wochen ab. Nervenverletzungen sind in den Händen erfahrener Brustchirurgen äußerst selten. Der Erhalt des Nervus intercostobrachialis, sofern er nicht von einem Tumor befallen ist, verringert die postoperativen Dysästhesien am Arm. Ein Programm zur allmählichen, aber sofortigen Mobilisierung der Schulter nach der Operation ermöglicht eine ausgezeichnete Wiederherstellung der Funktion. Brustödeme stehen häufiger im Zusammenhang mit lokaler Strahlentherapie, werden aber durch die ALND verschlimmert.
Die verstärkte Aufmerksamkeit, die der axillären Dissektion zuteil wird, ist zum Teil darauf zurückzuführen, dass es keine wirksame Behandlung für chronische Lymphödeme gibt. Das Risiko eines frühen Armödems korreliert mit dem Ausmaß der Operation und liegt zwischen 35 % und 40 % bei einer vollständigen Dissektion und 5 % bis 10 % bei einer unteren Dissektion. Die Bestrahlung ist der wichtigste Faktor, der in Verbindung mit einer Axilladissektion zu einem erheblichen Armödem führt. Aus diesem Grund sollten wir alle Anstrengungen unternehmen, um sicherzustellen, dass die Axilla nach einer vollständigen Axilladissektion nicht in das Strahlenfeld einbezogen wird. Eine vollständige Dissektion und Bestrahlung sind mit einem inakzeptabel hohen Risiko verbunden. Mit der Begrenzung der Axilladissektion auf die Ebenen I und II ist die Rate des Auftretens chronischer Lymphödeme auf 5 % gesunken. Die ALND ist gut verträglich und kann mit einem geringen Auftreten von Komplikationen durchgeführt werden.3
Das von Morton und Kollegen8 am John Wayne Cancer Institute in Santa Monica (Kalifornien) ursprünglich für die Behandlung des malignen Melanoms entwickelte Lymphknoten-Mapping und die Sentinel-Lymphknoten-Biopsie (SLN) werden seit kurzem auch für die Beurteilung der Lymphknoten bei Brustkrebs eingesetzt. Diese neuen Techniken liefern wichtige Informationen zur Stadieneinteilung und sind mit weitaus weniger Morbidität verbunden als eine vollständige Axilladissektion. Forschungsarbeiten haben ergeben, dass die Sentinel-Knoten (der erste Knoten, der von einem Tumor mit Lymphflüssigkeit versorgt wird) durch eine intraoperative Gammasonde9 unter Verwendung von Technetium-99m-markiertem Schwefelkolloid, das 1-2 Stunden vor der Operation um den Tumor herum injiziert wird, und durch Färbung mit Lymphazurin Blue Dye (United States Surgical), das intraoperativ injiziert wird, identifiziert werden können.10 Die SLN-Hypothese besagt, dass bösartige Zellen, die vom Tumor abgestoßen werden, denselben Weg nehmen, so dass der SLN der wahrscheinlichste Ort für eine metastatische Knotenerkrankung ist, falls eine solche vorliegt.
Bass und Mitarbeiter11 konnten bei 95 % von 700 Patienten einen SLN identifizieren; 26 % hatten einen positiven SLN. Bei 186 Patienten, die sich nach der SLN-Biopsie einer vollständigen axillären Dissektion unterzogen, lag die falsch-negative Rate bei 0,83 %. Ähnliche hervorragende Ergebnisse wurden u. a. von Guiliano und Kollegen12 berichtet. Erste Erfahrungen mit dem Lymphmapping haben gezeigt, dass diese Technik nicht nur die chirurgische Morbidität senkt und kosteneffektiver ist, sondern auch ein überlegenes Instrument für das Staging der Axilla sein kann, da sie eine gezieltere und intensivere Untersuchung der wenigen Lymphknoten ermöglicht, die am ehesten Metastasen beherbergen. Wenn nur 1 oder 2 SLN entnommen werden, kann der Pathologe mehr Zeit und Ressourcen für eine detaillierte Untersuchung mit seriellen Schnitten, immunhistochemischer Zytokeratin-Färbung (IHC) und reverser Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) aufwenden als bei der herkömmlichen Färbung eines einzelnen Schnitts mit Hämatoxylin-Eosin für jeden der vielen Knoten.13 Dies ermöglicht den Nachweis von Mikrometastasen bei mehr als 10 % der Patientinnen, als wenn alle Knoten entfernt werden. Die Ludwig Breast Cancer Study Group14 hat eine geringere Überlebensrate bei Patientinnen mit Mikrometastasen nachgewiesen, aber die Ergebnisse sind noch vorläufig und nicht schlüssig in Bezug auf die Bedeutung von Mikrometastasen durch Cytokeratin IHC.13
Eine Reihe von prospektiven, randomisierten Studien, die einen Paradigmenwechsel herbeiführen könnten, sind im Gange.15 Die NSABP B32, eine klinische Studie der Phase 3, vergleicht die SLN-Dissektion mit der konventionellen Axilladissektion bei Frauen mit Brustkrebs, die klinisch knotennegativ sind (Abb. 1). In dieser Studie werden die Chirurgen nur einen (oder einige wenige) SLN durch eine einfache Biopsie lokalisieren und entfernen, um festzustellen, ob der Knoten pathologisch positiv oder negativ für Krebs ist. Wie sich die Entfernung von nur SLN auf die Krebskontrolle und das Überleben auswirkt, ist völlig unbekannt. Im Rahmen des NSABP B32 soll ermittelt werden, ob die ausschließliche SLN-Resektion bei Brustkrebspatientinnen, die klinisch knotennegativ und pathologisch SLN-negativ sind, die gleichen prognostischen Informationen, die gleiche regionale Kontrolle und das gleiche krankheitsfreie und Gesamtüberleben bietet wie die konventionelle Axilladissektion, während gleichzeitig die Morbidität deutlich reduziert wird. Ein sekundäres Ziel besteht darin festzustellen, ob die detailliertere pathologische Untersuchung des Sentinel Nodes eine Gruppe von Patienten mit einem potenziell erhöhten Risiko eines systemischen Rezidivs identifizieren wird.
ABB. 1. Algorithmus für die Behandlung von Frauen mit Brustkrebs und klinisch negativen Axillarknoten im Rahmen der National Surgical Adjuvant Breast Project Studie B32.
Die American College of Surgeons Oncology Group hat 2 laufende Studien. Die Studie Z0010 untersucht die Prävalenz und prognostische Bedeutung von SLN- und Knochenmark-Mikrometastasen bei Frauen mit klinischem T1- oder T2-N0M0-Brustkrebs (5300 Patienten, Studie jetzt abgeschlossen). Hämatoxylin-Eosin-negative, aber immunreaktive SLN-Patientinnen werden zur Bestimmung der prognostischen Bedeutung beobachtet. Z0011 ist eine randomisierte Studie zur ALND bei Patientinnen in einem ähnlichen klinischen Stadium, die einen positiven SLN haben (durch Hämatoxylin-Eosin-Färbung). Die Hälfte der Patientinnen wird sich einer kompletten axillären Dissektion unterziehen, die andere Hälfte wird nur beobachtet.
Der derzeitige Standard für die Behandlung von invasivem Brustkrebs ist nach wie vor die vollständige Entfernung des Tumors entweder durch Mastektomie oder Lumpektomie und die Dokumentation unbeteiligter Ränder, gefolgt von vollständiger ALND der Stufen I-II. Die Missachtung dieses chirurgischen Stagings (des wichtigsten validierten Prognosefaktors) in Verbindung mit dem Einsatz einer adjuvanten Chemotherapie bei allen oder fast allen Patientinnen auf der Grundlage nicht validierter und unterschiedlicher klinischer Praxisleitlinien kann zu einer höheren Langzeitmorbidität (z. B. Leukämie, Herzinsuffizienz) für die gesamte Patientenpopulation führen.11 Nach den NIH-Leitlinien gelten alle Patientinnen mit einem Tumor von mehr als 1 cm als Hochrisikopatientinnen. In der Serie von Marschall und Kollegen waren dies 82,5 % der Patienten im Alter von 70 Jahren oder jünger. Lymphatische Kartierung und SLN-Auswertung stellen diese Standardbehandlung eindeutig in Frage und bieten wirksame Instrumente zur effizienteren Definition von Untergruppen von Patienten, insbesondere von solchen mit möglicher mikrometastatischer Erkrankung, und könnten die Rolle der adjuvanten Therapie neu definieren. Der Status der regionalen Nodalgebiete ist nach wie vor die wichtigste Variable für die Vorhersage der Prognose. Die ALND bietet den Vorteil einer regionalen Kontrolle der axillären Erkrankung und kann das Gesamtüberleben verbessern.16 Die chirurgische Entfernung mikroskopischer Knotenmetastasen kann bei bestimmten Patientengruppen kurativ sein. Möglicherweise kann einigen Patienten eine adjuvante Chemotherapie erspart oder angeboten werden, je nachdem, ob Mikrometastasen mit den beschriebenen hochempfindlichen Techniken gefunden werden können.
Zusätzlich zu den klinisch-pathologischen Parametern wie Östrogen- und Progesteronrezeptorstatus, Tumorgröße, DNA-Ploität, Grad der angiogenen Aktivität, die die Autoren und andere im Detail untersucht haben, können molekulare Marker, wie z.B. solche, die die Expression von Apoptose-regulierenden Genen wie P53 und BCL-2 oder HER2-überexprimierende Tumore beschreiben, eine Vorhersage der Prognose und der Chemoresponsivität ermöglichen.17 Mit Hilfe von Genexpressions-Arrays können individuelle Profile identifiziert werden, die die Prognose oder das Ansprechen auf eine Behandlung vorhersagen können. Wenn dieser Ansatz validiert ist, könnte er die Auswahl von Patienten ermöglichen, die davon profitieren könnten, und eine Chemotherapie, die die Behandlung optimiert, die Toxizität minimiert und den richtigen Patienten für die wirksamste Behandlung auswählt.