Diskussion
Renovaskuläre Hypertonie ist am häufigsten auf Atherosklerose und fibromuskuläre Dysplasie zurückzuführen.12 Zu den selteneren Ursachen gehören Nierenarterienthrombosen.3 Eine der Ursachen für arterielle Thrombosen ist das Vorhandensein von aPLs, einschließlich Anticardiolipin-Antikörpern.4-7 aPLs treten am häufigsten bei systemischen Autoimmunerkrankungen wie systemischem Lupus erythematodes,4-6 und beim „primären“ Antiphospholipid-Syndrom auf.68
Eine Aortenkollision bei Vorliegen von aPLs ist selten.6910 Es wurde vermutet, dass sowohl aPLs als auch die Ablagerung von endothelialen Immunkomplexen eine Rolle bei der Atherosklerose von Lupus-Patienten spielen.11-14 Der Prozess dieser Atherogenität bleibt jedoch unklar. Es wurde über eine vorzeitige Atherosklerose der unteren Extremitäten als erstes Symptom des Antiphospholipid-Syndroms berichtet. Dies deutet auf eine mögliche Beteiligung von aPLs an der Pathogenese der fortschreitenden Atherosklerose bei diesen Patienten hin.14 Das gleichzeitige Vorhandensein von Antikörpern gegen Lipoproteine niedriger Dichte (Anti-LDL) und die Ablagerung von LDL/Anti-LDL-Immunkomplexen mit anschließender Endothelschädigung könnten ebenfalls eine Rolle spielen.1213 Ein weiterer möglicher pathogener Kofaktor ist die Dyslipidämie – d. h. das Vorhandensein von aPLs mit erhöhten Triglyzeridwerten, wie sie bei einem unserer Patienten festgestellt wurden -, die nachweislich das Risiko einer vorzeitigen Thrombose erhöht.15 Das wahrscheinliche antigene Ziel von Anticardiolipin-Antikörpern ist β2Glykoprotein 1 (β2GP1), ein 50 kDa-Plasmaprotein, das in vitro gerinnungshemmende Wirkungen hat.16 Anti-β2GP1-Antikörper können die Aufnahme von oxidierten LDL durch Makrophagen erhöhen, wodurch sich Schaumzellen bilden und zur Atherosklerose beitragen.17 Darüber hinaus zeigten Georgeet al18 in einem Mausmodell einen proatherogenen Effekt der Immunisierung mit β2GP1.
Bei unseren Patienten wurde keines der anderen Merkmale des „primären“ Antiphospholipid-Syndroms oder des systemischen Lupus erythematodes festgestellt, während mehrere Risikofaktoren für Atherosklerose vorhanden waren. Es wurde vermutet, dass aPLs nicht nur eine Ursache, sondern auch eine Folge von schwerer Atherosklerose sein können. Die Produktion von aPLs kann durch eine Endothelschädigung und die Exposition von Antigenen gegenüber dem Immunsystem ausgelöst werden.19-21 Die Instabilität und Ruptur atherosklerotischer Plaques geht mit einer lokalen Apoptose von Endothelzellen und Entzündungszellen wie Makrophagen und T-Lymphozyten einher. Während des späten apoptotischen Prozesses treten in der Phospholipidphase der Zellmembran charakteristische Veränderungen auf, die als Blebbing bezeichnet werden. Diese Oberflächenblasen auf apoptotischen Zellen weisen eine hohe gerinnungsfördernde Aktivität auf und wurden mit der Produktion von aPLs in Verbindung gebracht.2223
Zusätzlich zu den oben genannten Faktoren, die zur Atherosklerose beitragen, waren bei unseren Patienten niedrige HDL-Cholesterinwerte, starkes Rauchen und Hyperhomocysteinämie vorhanden. Das letztgenannte Syndrom wurde vor kurzem als eine wichtige autosomal-rezessiv vererbte Störung anerkannt, die das Risiko für atherosklerotische Ereignisse erhöht (Übersicht bei Boers24). Eine Hyperhomocysteinämie ist charakteristisch für eine Homocysteinurie, die auf einer Homozygotie für einen Cystathionin-Synthase-Mangel oder andere, seltenere enzymatische Anomalien im Methionin-Homocystein-Stoffwechselweg beruht. Eine leichte Hyperhomocysteinämie, entweder während des Fastens oder nach einer standardisierten oralen Methioninbelastung (typischerweise 100 mg/kg), kann das Ergebnis eines intermediären Mangels eines der oben genannten Enzyme sein. Eine schwere Hyperhomocysteinämie führt zu einer 50 %igen Wahrscheinlichkeit von Gefäßproblemen vor dem 30. Lebensjahr zu Gefäßproblemen. Daher wird selbst eine leichte Hyperhomocysteinämie als wichtiger Risikofaktor für die Atherogenese angesehen. Erhöhte Homocysteinwerte können durch Vitamine, einschließlich B12, B6 und Folat, gesenkt werden.24 Bei zwei unserer Patienten waren die Folatwerte leicht erniedrigt (Tabelle 1), wahrscheinlich aufgrund einer unzureichenden Ernährung. Nach der Vitaminbehandlung sank der Homocysteinspiegel erheblich. Die Dauer der Hyperhomocysteinämie ist bei unseren Patienten nicht bekannt. Jüngste Daten unterstreichen die Bedeutung hoher Homocysteinspiegel als Risikofaktor für die Sterblichkeit bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit.25 Bemerkenswert ist, dass dieser Zusammenhang unabhängig von einem möglicherweise gleichzeitig bestehenden Folsäuremangel festgestellt wurde. Die sich häufenden Daten deuten darauf hin, dass Homocystein die endotheliale Thromboseresistenz beeinträchtigen kann. Hyperhomocysteinämie könnte daher ein wichtiger Kofaktor bei der Entstehung der Gefäßanomalien bei unseren Patienten sein.
Der mögliche Zusammenhang zwischen Hyperhomocysteinämie und dem Vorhandensein von aPLs wurde bereits untersucht.2627Obwohl die Homocysteinspiegel bei Lupus-Patienten mit Niereninsuffizienz höher waren, wurde kein Zusammenhang mit dem Vorhandensein von aPLs festgestellt.26 In einer anderen Studie wurden bei Patienten mit Niereninsuffizienz und leichter Hyperhomocysteinämie keine aPLs gefunden.27
Diese Fälle zeigen, dass eine schwere (vorzeitige) Atherosklerose häufig auf ein Spektrum von Ursachen zurückzuführen ist. Zu den bekannten Risikofaktoren gehören Bluthochdruck, Rauchen und kardiovaskuläre Probleme in der Familiengeschichte. Auch eine Hyperhomocysteinämie und das Vorhandensein von aPLs sollten in Betracht gezogen werden, da diese mit Medikamenten behandelt werden können. Bei anhaltendem Vorhandensein von aPLs (wiederholte Tests) sollte mit der Einnahme von Cumarinen begonnen werden. Eine Verringerung der kardiovaskulären Probleme nach einer Behandlung der Hyperhomocysteinämie muss noch nachgewiesen werden (Studien sind im Gange). In der Zwischenzeit erscheint es ratsam, allen Patienten mit manifester Atherosklerose Folat und Pyridoxin zu verschreiben. Das Zusammentreffen von Hyperhomocysteinämie und aPLs bei unseren Patienten ist ein interessanter Befund, der weitere Untersuchungen verdient. Ob aPLs bei schwerer Atherosklerose eine Ursache der Krankheit und/oder eine Folgeerscheinung sind, muss noch geklärt werden.