Metformin verringert weiterhin die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung von Typ-2-Diabetes bei denjenigen, die ein hohes Risiko dafür haben, über einen Zeitraum von 15 Jahren, insbesondere bei denjenigen mit einem höheren Ausgangsblutzuckerwert und bei Frauen mit einer Vorgeschichte von Schwangerschaftsdiabetes mellitus (GDM).
Die Ergebnisse der langfristigen Nachbeobachtung von Teilnehmern des wegweisenden Diabetes-Präventionsprogramms (DPP) wurden kürzlich von der DPP-Forschungsgruppe online in Diabetes Care veröffentlicht.
Der Nutzen von Metformin bei der Diabetesprävention zeigte sich sowohl bei der relativen als auch bei der absoluten Risikoreduktion und unabhängig davon, ob die Diagnose durch einen oralen Glukosetoleranztest, Nüchternblutzucker oder HbA1c gestellt wurde (der post-hoc analysiert wurde, da HbA1c zu Beginn des DPP nicht für die Diagnose von Diabetes empfohlen wurde).
„Unabhängig davon, welche Methode man anwendet, erhält man mit Metformin diesen anhaltenden und dauerhaften Nutzen. Das ist für mich die wichtigste Botschaft“, sagte der Hauptautor der Studie, Dr. David M. Nathan, Direktor des Diabetes-Zentrums am Massachusetts General Hospital in Boston, in einem Interview mit Medscape Medical News.
Er fügte hinzu: „Es sind nicht nur 3 oder 10 Jahre, wie wir zuvor berichtet haben, sondern 15 Jahre lang. Das ist ein ziemlich starker Effekt.“
Günstig, gut verträglich mit starken Effekten, vor allem in Untergruppen
„Metformin ist nach wie vor ein unglaublich sicheres, preiswertes Medikament, das von den meisten Patienten gut vertragen wird und wirklich eines der wenigen Medikamente auf der Welt ist, die für die Prävention sinnvoll sind, einfach weil wir so viel darüber wissen und es schon so lange verwenden. Deshalb haben wir es von vornherein ausgewählt“, erklärte Nathan.
Darüber hinaus wurden in der aktuellen Analyse zwei Gruppen von Hochrisikopatienten identifiziert, bei denen die Risikoreduktion durch Metformin noch stärker ausfiel: diejenigen mit Blutzuckermesswerten am oberen Ende der „Prädiabetes“-Bereiche und Frauen mit einer Vorgeschichte von GDM. „Das bedeutet nicht, dass andere, die die Prädiabetes-Kriterien erfüllen, nicht profitieren, sondern dass einige Untergruppen einen noch größeren Nutzen haben“, stellte Nathan fest.
Er betonte jedoch, dass die Verwendung von Metformin zur Diabetesprävention nicht zugelassen ist, und da der Patentschutz seit mehr als einem Jahrzehnt abgelaufen ist, ist es unwahrscheinlich, dass ein Pharmaunternehmen diese Indikation anstreben würde. Andererseits machen es die niedrigen Kosten und die Sicherheitsbilanz zu einer wünschenswerten Option als Ergänzung zu Lebensstilmaßnahmen.
„Es gibt sicherlich einen allgemeinen Widerstand gegen die Einnahme von Medikamenten zur Krankheitsvorbeugung. Aber was ist der Unterschied zur Einnahme von Statinen oder Blutdruckmedikamenten zur Vorbeugung von Herzkrankheiten?“, fragt er sich.
„Es ist eigentlich gar kein Unterschied… Es beugt Diabetes vor, was wichtig ist, weil er zu Sehkraftverlust, Nierenversagen, Amputationen und Herzkrankheiten führt. Ich denke, wir würden argumentieren, dass die Vorbeugung, Verzögerung oder Verringerung des Diabetesrisikos an und für sich wichtig ist.“
Diabetesprävention nach 15 Jahren, unabhängig von der Analysemethode
In der ursprünglichen DPP-Studie wurden 3234 Teilnehmer im Alter von 25 Jahren oder älter mit hohem Risiko für Typ-2-Diabetes nach dem Zufallsprinzip in eine intensive Lebensstiländerung, Metformin oder Placebo eingeteilt. Davon erhielten 1073 Teilnehmer zweimal täglich 850 mg Metformin und 1082 ein maskiertes Placebo.
Nach dem Ende der DPP-Studie im Jahr 2001 wurde allen Teilnehmern eine weniger intensive Gruppenversion der Lebensstilintervention angeboten, und diejenigen, die randomisiert Metformin erhalten hatten, setzten die Einnahme im Rahmen der Beobachtungsstudie, der Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS), fort.
Alle Teilnehmer, die während der DPPOS-Studie Diabetes entwickelten, wurden an ihre Hausärzte zurückverwiesen, und viele dieser Patienten bekamen erneut Metformin verschrieben.
Im Verlauf der 15-jährigen Nachbeobachtungszeit war die Inzidenz der Diabetesentwicklung bei den Teilnehmern der ursprünglichen Metformin-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe um 17 % niedriger (Hazard Ratio, 0,83), mit einer Raten-Differenz von 21.25 Fälle/100 Personenjahre, und die Diagnose basierte auf einem Nüchtern- und/oder 2-Stunden-Glukosetoleranztest.
Wenn der HbA1c-Wert zur Diagnose herangezogen wurde, war Metformin mit einer 36%igen relativen Risikoreduktion (Hazard Ratio, 0,64) und einer absoluten Ratenabweichung von 21,67 Fällen/100 Personenjahre assoziiert (alle statistisch signifikant.)
Die Wirkung von Metformin im Vergleich zu Placebo unterschied sich nicht bei Personen mit einem Ausgangs-HbA1c-Wert unter 6% (Hazard Ratio, 0.61 gegenüber 0,63).
Bei Frauen mit einem HbA1c-Wert von 6,0 % bis 6,4 % verhinderte Metformin jedoch signifikant mehr Diabetesfälle im Vergleich zu Frauen mit einem HbA1c-Wert von unter 6 % (Ratenunterschied, -3,88 gegenüber -1,03 Fällen/100 Personenjahre; P = .001).
Und bei Frauen mit einem GDM in der Vorgeschichte gab es eine signifikante Verringerung der Diabetesentwicklung um 41 % unter Metformin gegenüber Placebo (Hazard Ratio, 0,59; P = .03). Dieser Zusammenhang war sogar noch stärker, wenn man den absoluten Ratenunterschied betrachtet (-4,57 vs. -0,38/100 Personenjahre; P = .01).
Bei parous Frauen ohne GDM in der Vorgeschichte war der 6%ige Unterschied zwischen Metformin und Placebo jedoch nicht signifikant (HR, 0.
Nach dem Body-Mass-Index (BMI) wurden keine wesentlichen Unterschiede in der Wirkung von Metformin festgestellt, und der Nutzen von Metformin war in älteren Altersgruppen geringer.
Wird die Kennzeichnung von Metformin geändert?
Nathan wies darauf hin, dass eine weitere Studie im Vereinigten Königreich, der Glucose Lowering in Non-diabetic Hyperglycaemia Trial (GLINT), untersucht, ob Metformin kardiovaskuläre Folgen bei Menschen mit hohem Risiko für Typ-2-Diabetes verhindert. Die Ergebnisse werden im Dezember 2024 erwartet.
Aber selbst wenn diese Studie in Verbindung mit anderen Daten weitere Vorteile für die Verwendung von Metformin bei Menschen mit hohem Risiko für die Entwicklung von Typ-2-Diabetes zeigen sollte, gibt es für kein Pharmaunternehmen einen finanziellen Anreiz, eine Änderung der Kennzeichnung durch die US-amerikanische Food and Drug Administration oder eine andere Aufsichtsbehörde weltweit zu beantragen.
In den Vereinigten Staaten gibt es jedoch einen anderen Weg: eine „Bürgerpetition“ bei der FDA.
Diese wurde von drei akademischen Einrichtungen genutzt, und im April 2016 lockerte die Behörde die Beschränkungen für chronische Nierenerkrankungen (CKD) für Metformin, so dass es bei Patienten mit moderater CKD (30-60 mL/Minute/1.73m2).
„Es gibt Bestrebungen, dies auch für Metformin zur Vorbeugung von Diabetes zu tun“, sagte Nathan. „Die Kosten für Medikamente sind jeden Tag in den Schlagzeilen. Hier ist ein Medikament, das generisch und unglaublich preiswert ist, das sich für eine Umwidmung eignen könnte… Wenn mehr Daten herauskommen, könnte es genau das sein, was die Pharmakonzerne hassen – ein Medikament, das 10 Cent pro Pille kostet.“
Er warnte jedoch auch: „Denken Sie daran, was mit Aspirin passiert ist… Wundermittel müssen immer noch sorgfältig auf die Daten geprüft werden.“
Während der DPP und DPPOS stellte das National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) der National Institutes of Health den klinischen Zentren und dem koordinierenden Zentrum Mittel für die Planung und Durchführung der Studie sowie für die Sammlung, Verwaltung, Analyse und Interpretation der Daten zur Verfügung. Bristol-Myers Squibb und Parke-Davis leisteten zusätzliche finanzielle und materielle Unterstützung während des DPP. McKesson BioServices, die Matthews Media Group und die Henry M. Jackson Foundation for the Advancement of Military Medicine stellten Unterstützungsleistungen zur Verfügung. Nathan hat berichtet, dass er Studienmittel von Alere, jetzt Teil von Abbott, erhalten hat.
Diabetes Care. Published online March 15, 2019. Volltext
Für weitere Diabetes- und Endokrinologie-Nachrichten folgen Sie uns auf Twitter und auf Facebook.