Smithsburg, MD wurde 1813 von Christopher „Stuffle“ Smith gegründet. Herr Smith kaufte ein Grundstück, das früher als „Teil von Shadrack’s Lot“ bekannt war. Die Entwicklung der Gemeinde wurde unmittelbar von Faktoren wie den Wanderungsbewegungen, der Ankunft der Eisenbahn und den Fortschritten in der landwirtschaftlichen Technologie beeinflusst. Bis 1923 war ein Großteil des heutigen Dorfes errichtet worden. Smithsburg wurde 1846 eingemeindet.
Smithsburg fungierte während des amerikanischen Bürgerkriegs 1862 als Lazarettstadt, in der verwundete Soldaten aus den nahe gelegenen Schlachten von South Mountain und Antietam behandelt wurden. Am 5. Juli 1863 lieferten sich der konföderierte General James Stuart und der Unionsgeneral Kilpatrick ein Artilleriefeuer über Smithsburg. Eine Kanonenkugel aus diesem Schusswechsel steckt in der Wand eines Gebäudes in der Water Street. Nach dem Gefecht am 6. Juli setzte Kilpatrick seinen Vormarsch nach Boonsboro, Maryland, fort.
Ein Zwischenfall mit Sklaven im Mai 1845 war für die Einwohner von Smithsburg äußerst brutal. Zwölf entlaufene Sklaven aus Leesburg, Virginia, hatten ihren Weg in die Freiheit im Norden gesucht, als ein Mann, der sich für einen professionellen Sklavenfänger hielt und die Gruppe nur für entlaufene Sklaven hielt, die Gruppe um drei Uhr morgens an seinem Haus vorbeiziehen sah. Der vermeintliche Anführer winkte den Stadtpolizisten und sechs weitere Männer herbei, um die Ausreißer festzunehmen, und rief: „Los, Jungs, kämpft, verdammt noch mal!“ Mit Pistolen und Tomahawks bewaffnet, hatten die Ausreißer aus Virginia die Oberhand, da die Männer aus dem ländlichen Smithsburg nur Knüppel und Stöcke zum Schutz dabei hatten. Es kam zu einem Scharmützel, bei dem einige der Smithsburger Männer schwer verwundet wurden: „Constable Flora wurde zweimal niedergeschlagen, Price wurde der Arm fast abgetrennt und der Knochen gebrochen, durch einen Schlag mit einem Tomahawk wurde ihm auch eine Pistole ins Gesicht geschleudert, die leider nicht losging… Shank wurde mehrmals zu Boden geworfen, und die ganze Gruppe wurde mehr oder weniger verletzt.“ Trotz ihrer Bemühungen wurden nur vier Sklaven gefangen genommen – zwei von der Truppe in Smithsburg und zwei weitere in der benachbarten Stadt Leitersburg -, doch dem Großteil der Ausreißer gelang vermutlich die waghalsige Flucht nach Pennsylvania.
Während des Gettysburg-Feldzugs verteidigte die Bundeskavallerie am Nachmittag des 5. Juli 1863 Smithsburg gegen einen Angriff unter der Führung von General J.E.B. Stuart und der konföderierten Kavallerie auf dem Rückzug aus der Schlacht von Gettysburg.
Präsident Lyndon Johnson, seine Frau Lady Bird Johnson und ihre Tochter Lynda Bird Johnson besuchten am Ostersonntag, dem 26. März 1967, die St. Ann’s Episcopal Church in Smithsburg. Während seiner Amtszeit besuchte Präsident Johnson Smithsburg wegen der Nähe zu Camp David mehrmals. Im Jahr 1963 waren der Präsident und die First Lady Johnson auf dem Weg von Camp David zu einer Kirche in Hagerstown, Maryland. Auf ihrem Weg lag ein Schrottplatz, der als „Elwoods Auto Exchange“ bekannt war und nach Ansicht der First Lady „die schöne Landschaft verschandelte“. Sie bat den Fahrer, die Limousine auf den Seitenstreifen der Straße zu fahren. Dann marschierte sie die unbefestigte Straße hinauf zum Hauptbüro und teilte Elwoods Grimm „ihre Meinung über die Unansehnlichkeit des Schrottplatzes“ mit. Zwei Jahre nach diesem Vorfall wurde der Highway Beautification Act vom Kongress verabschiedet. Die Autobörse ist immer noch in Betrieb und wird heute von einer Reihe von Kiefern verdeckt, die den Blick von der Hauptstraße aus versperren. Es gibt zwar keine Unterlagen über Lady Birds Schimpftirade, aber über die Lyndon Baines Johnson Library and Museum sind mehrere Dokumente verfügbar, aus denen hervorgeht, dass sie die Unansehnlichkeit der Autobörse anerkennt.