Sollte man eine Pyrexie behandeln? Und wie?

Zieltemperatur

Es wurden verschiedene Ansätze für die Fieberbehandlung vorgeschlagen:

• Kontrolle der Pyrexie, wenn sie auftritt: Behandlung, wenn die Temperatur einen vordefinierten Schwellenwert überschreitet

• Strenge Vermeidung von Pyrexie: Temperatur unterhalb der Fieberschwelle halten

• Strenge Aufrechterhaltung der Normothermie: TTM mit einem vordefinierten Normothermiebereich, z. B. 36-37 °C.

Das Fehlen eines Konsenses über die Definition von Fieber, die Vielzahl klinischer Situationen und die geringe Anzahl von Studien erschweren die Festlegung von Zielen für die klinische Praxis in Bezug auf den Zeitpunkt der Behandlung, die Schnelligkeit der Einleitung der Normothermie, die Zieltemperatur und die Dauer der Behandlung.

Für Patienten mit OHCA können einige Daten aus der TTM-Studie 33 versus 36 °C abgeleitet werden. Nach dem 4-stündigen Zeitraum zur Erreichung der Zieltemperatur hatten 95 % der Patienten in der 36 °C-Gruppe in den ersten 24 Stunden eine Körperkerntemperatur unter 37,5 °C. Die Behandlung der Pyrexie in dieser Population könnte daher einer strikten Aufrechterhaltung der Körpertemperatur unter 37,5 °C entsprechen. Ob eine strikte Normothermie einer Strategie überlegen ist, die darauf abzielt, die Pyrexie bei >37,5 °C zu kontrollieren, sobald sie auftritt, muss noch geprüft werden.

In der „Eurotherm“-Studie zeigt die Entwicklung der Körperkerntemperatur, dass die Patienten in der Kontrollgruppe strikt auf 37 °C gehalten wurden, was der „Standard“-Normothermie bei TBI entsprechen könnte.

Bei septischem Schock erwies sich die Fieberkontrolle mit einer TTM von 36,5-37 °C über einen Zeitraum von 48 Stunden als vorteilhaft. In einer Post-hoc-Analyse wurde der Zusammenhang zwischen verschiedenen Temperaturschwellenwerten und der Sterblichkeit getestet. Die Zeit, die innerhalb der ersten 48 Stunden mit einer Körperkerntemperatur unter 38,4 °C verbracht wurde, war am aussagekräftigsten. Dies wirft die Frage auf, ob eine strikte Vermeidung von Pyrexie ausreichen könnte, um ähnliche Vorteile zu erzielen.

Wirksamkeit und Risiken fiebersenkender Methoden

Fiebersenkende Mittel, vor allem Paracetamol und NSAIDs, und physikalische Kühlmethoden können zur Kontrolle von Pyrexie eingesetzt werden. Die Kühlung mit Oberflächengeräten wird in der Regel zur Fieberbekämpfung bevorzugt, während endovaskuläre Methoden eher auf die therapeutische Hypothermie beschränkt sind. Infusionen mit kalten Flüssigkeiten sind einfach zu verabreichen und kostengünstig, aber diese Strategie setzt die Patienten einer unnötigen Volumenexpansion aus und ermöglicht keine präzise Temperaturkontrolle.

Fiebersenkende Mittel wirken auf den hypothalamischen Sollwert. Um wirksam zu sein, muss die Integrität des Thermoregulationssystems intakt sein. Dies erklärt, warum fiebersenkende Mittel bei akuten Hirnverletzungen in der Regel unwirksam sind, wenn es um die Kontrolle der Pyrexie geht. Die Kühlung senkt die Temperatur, indem sie Wärme abführt, ohne den Sollwert zu senken, wodurch die Patienten einem Schüttelreflex ausgesetzt sind. Diese unterschiedlichen Mechanismen haben gegensätzliche Auswirkungen auf die Vasotonizität. Die Senkung des Temperatursollwerts fördert die Vasodilatation, um den Wärmeverlust zu verstärken, während die Kühlung eine Vasokonstriktion bewirkt. Bei Patienten mit Sepsis führt dies zu einer unterschiedlichen Entwicklung des mittleren arteriellen Drucks.

Methoden des Temperaturmanagements wurden meist im Zusammenhang mit der Induktion von Hypothermie untersucht und sind an anderer Stelle ausführlich besprochen worden. Bei der Behandlung der Pyrexie wurde die Wahl zwischen den Methoden bisher nicht auf der Grundlage solider Belege, sondern eher anhand klinischer Kriterien (siehe Tabelle 2) getroffen.

Pharmakologische Methoden

Paracetamol

Paracetamol ist das in der klinischen Praxis am häufigsten verabreichte Antipyretikum . Im Vergleich zu Placebo oder keiner Behandlung erreicht der Unterschied in der Körpertemperatur in der Regel eine statistische Signifikanz, wenngleich diese bescheiden ist und die klinische Bedeutung ungewiss ist. Bei Patienten mit Hirnverletzungen wird eine Standarddosis (3 g/Tag) von Paracetamol häufig als unwirksam bezeichnet. Dies rechtfertigte eine Erhöhung der Dosis auf 6 g/Tag, d. h. über die empfohlene Tageshöchstdosis von 4 g hinaus. Es zeigte sich, dass diese höhere Dosis die Körpertemperatur im Vergleich zu Placebo innerhalb von 4 Stunden um 0,3 °C senken konnte. In der „PAIS“-Studie führte die enterale Verabreichung von 6 g Paracetamol pro Tag bei Patienten mit Schlaganfall zu einer signifikant niedrigeren mittleren Körpertemperatur als bei Placebo. Dieser Unterschied war auf 0,26 °C (95 % CI 0,18-0,31) nach 24 Stunden begrenzt. Bemerkenswert ist, dass in dieser Studie keine Verbesserung der Ergebnisse durch Paracetamol festgestellt wurde. Kürzlich wurde in einer Pilotstudie bei Schädel-Hirn-Trauma keine signifikante Senkung der Körperkerntemperatur festgestellt, obwohl 6 g Paracetamol pro Tag intravenös verabreicht wurden. Die Kombination von 1 g Paracetamol und 800 mg Ibuprofen wurde auf ihre Fähigkeit zur Fiebersenkung bei 79 neurologischen Intensivpatienten getestet. Die Temperatursenkung wurde durch die kombinierte Behandlung im Vergleich zu Patienten, die nur Paracetamol erhielten, verstärkt.

In der „HEAT“-Studie, die bei Sepsis durchgeführt wurde, war die Wirksamkeit von 4 g/Tag intravenösem Paracetamol im Vergleich zu Placebo enttäuschend. Während sie in den ersten drei Behandlungstagen statistisch signifikant war, wurde der größte Unterschied zwischen den durchschnittlichen Tagestemperaturen an Tag 1 mit einem Unterschied zwischen den Gruppen von nur 0,48 °C (95 % CI -0,59 bis -0,36) festgestellt. Dieser geringe Unterschied könnte mit der mangelnden Wirksamkeit von Paracetamol oder der schnellen spontanen Normalisierung der Temperatur in der Placebogruppe zusammenhängen. Das negative Ergebnis dieser Studie könnte durch einen unzureichenden Temperaturunterschied erklärt werden. Neben seinen fiebersenkenden Eigenschaften ist Paracetamol auch ein Antioxidans. In einer placebokontrollierten Phase-II-Studie mit 40 Patienten mit schwerer Sepsis wurde unter Paracetamol eine Verringerung des oxidativen Stresses in Bezug auf das zellfreie Hämoglobin festgestellt. Alle diese neueren Studien zeigen, dass Paracetamol gut verträglich ist, wenn Patienten mit Leberfunktionsstörungen ausgeschlossen werden. Die Sicherheit von Paracetamol muss bei Patienten mit einem höheren Risiko für ischämisches Leberversagen und mit Hypotonie noch bewertet werden.

Nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAIDs)

NSAIDs werden auf der Intensivstation regelmäßig eingesetzt, obwohl es keine angemessene Sicherheitsbewertung gibt. NSAIDs haben ein bekanntes Nebenwirkungsprofil, darunter Hypotonie, Beeinträchtigung der Leber- und Nierenfunktion, Natrium- und Wasserretention, gastrointestinale Blutungen und Thrombozytenfunktionsstörungen. In dem Versuch, einige dieser Wirkungen zu vermeiden, wurde eine niedrig dosierte Dauerinfusion von Diclofenac vorgeschlagen. In einer kleinen RCT reichte eine niedrig dosierte Infusion aus, um das Fieber bei Patienten mit Hirnverletzungen unter Kontrolle zu halten, wobei es im Vergleich zur Gruppe mit Standardbolusgabe zu weniger Episoden von Pyrexie kam. In einer RCT, an der 79 neurologische Intensivpatienten teilnahmen, wurde ein ähnliches Temperaturprofil nach einer Einzeldosis Ibuprofen im Vergleich zu Paracetamol festgestellt. Bei Sepsis wurden NSAIDs auf ihre Fähigkeit getestet, die Entzündungsreaktion zu modulieren. Obwohl Fieber kein Einschlusskriterium war, wurde eine fiebersenkende Wirkung im Vergleich zu Placebo beobachtet. Bei 40 Patienten, die mit Loraxicam behandelt wurden, betrug der maximale Temperaturunterschied zwischen den Gruppen ≈0,6 °C nach 24 Stunden Behandlung. In der bahnbrechenden Studie zu Ibuprofen, einem NSAID, konnte die Temperatur mit einem maximalen Unterschied zwischen den Gruppen von ≈0,9 °C schneller gesenkt werden. Bei NSAIDs und Placebo wurden ähnliche Ergebnisse und unerwünschte Wirkungen beobachtet. Dennoch sollte von der Verwendung von NSAIDs bei Sepsis abgeraten werden, bis weitere Sicherheitsbewertungen durchgeführt worden sind. NSAIDs stellen eindeutig ein Risiko für die Verschlechterung der Entwicklung schwerer Infektionen dar.

Nicht-pharmakologische Methoden

Es gibt inzwischen verschiedene automatische Oberflächen- und endovaskuläre Kühlgeräte, die eine strenge Temperaturkontrolle ermöglichen. Wenn sie mit dem Ziel der Induktion und Aufrechterhaltung einer Normothermie eingesetzt werden, besteht der Hauptvorteil der automatischen Geräte in der Vermeidung einer Hypothermie. Automatische Geräte sind zwar teurer, verringern aber den Arbeitsaufwand des Pflegepersonals.

Oberflächenkühlgeräte

Es gibt drei Haupttypen von Oberflächenkühlgeräten: Luftumwälzende Decken, wasserumwälzende Decken und mit Hydrogel beschichtete wasserumwälzende Pads . Es gibt keine Belege für die Verwendung von Ventilatoren zur Temperaturkontrolle. Ventilatoren werden in der Regel als hilfreich für den Patientenkomfort angesehen, können aber ein Frösteln hervorrufen.

Bei fiebrigen Intensivpatienten scheinen Umluftdecken im Vergleich zu den anderen Oberflächenkühlgeräten weniger wirksam für die Induktion einer Normothermie zu sein. Für die Aufrechterhaltung der Normothermie waren alle Oberflächenkühlgeräte gleichwertig. In zwei kleineren Studien wurden gegenteilige Ergebnisse gefunden, die eine bessere Kontrolle durch Luftumwälzdecken belegen. In einer RCT, an der 53 neurologische Intensivpatienten teilnahmen, zeigten Wasserkühlmatten im Vergleich zu herkömmlichen Wasserkühldecken eine signifikant schnellere Induktion von Normothermie mit besserer Kontrolle. Bei den Pads trat häufiger ein Schüttelfrost auf (39 % gegenüber 8 %). Die Verträglichkeit aller Oberflächenkühlgeräte scheint akzeptabel zu sein, und es wurden nur sehr wenige Komplikationen durch Hautverletzungen gemeldet.

Endovaskuläre Kühlgeräte

Es gibt mehrere intravenöse Wärmeaustauschkathetergeräte für das Temperaturmanagement. Die endovaskuläre Kühlung wurde zunächst für die therapeutische Hypothermie untersucht. Inzwischen liegen einige kontrollierte Studien bei Patienten mit akuten Hirnverletzungen vor, die mit kontrollierter Normothermie behandelt wurden. Der offensichtliche Nachteil sind die damit verbundenen Risiken, die wahrscheinlich denen eines invasiven zentralen Gefäßzugangs ähneln.

Bei 296 neurologischen Intensivpatienten, die nach dem Zufallsprinzip entweder mit einem Wärmeaustauschkatheter oder mit Paracetamol und einer Kühldecke behandelt wurden, war die Fieberbelastung durch die endovaskuläre Kühlung signifikant geringer, ohne dass es zu mehr unerwünschten Ereignissen kam. Das Auftreten von Schüttelfrost war selten (3,7 %), allerdings wurden alle Patienten beatmet und sediert. Eine RCT, an der 102 Patienten mit zerebrovaskulären Erkrankungen teilnahmen, zeigte ebenfalls eine signifikante Verringerung der Fieberbelastung durch endovaskuläre Kühlung im Vergleich zu einem NSAID plus Wasserzirkulationsdecke. Die Gesamtinzidenz von Infektionen war bei endovaskulärer Kühlung signifikant höher als bei einem fiebersenkenden Mittel und Oberflächenkühlung. Ob dies mit dem invasiven Gerät oder letztlich mit einer besseren Kontrolle der Pyrexie bei verminderter Wirtsabwehr zusammenhängt, muss noch weiter untersucht werden.

Nierenersatztherapien sind in der Regel nicht zur Temperaturkontrolle indiziert, aber bei Patienten, die eine Nierenunterstützung benötigen, tragen sie zum Wärmeverlust und zur Kontrolle der Pyrexie bei. Ein negativer Wärmehaushalt kann die hämodynamische Toleranz durch einen besseren Gefäßtonus verbessern. Nierenersatztherapien können in vergleichenden Studien zur Temperaturkontrolle einen Störfaktor darstellen.

Thermische Toleranz gegenüber Abkühlung

Jede Senkung der Kern- und/oder peripheren Temperatur führt zu einer Vasokonstriktion, gefolgt von Frösteln. Unter normalen und fiebrigen Bedingungen beginnt das Frösteln bei einer Körperkerntemperatur von ≈1,5 °C unter dem hypothalamischen Sollwert. Die Hauttemperatur macht etwa 20 % der Thermoregulation aus, und Kältestress kann das Zittern fördern, während die Kerntemperatur konstant bleibt. Einige Studien berichten über weniger Schüttelfrost bei endovaskulärer Kühlung, aber die Ergebnisse sind widersprüchlich.

Die Kühlung von Patienten mit einem erhöhten Temperatursollwert fördert den Schüttelreflex, um Wärme zu erzeugen und der Senkung der Kerntemperatur entgegenzuwirken. Das Zittern behindert nicht nur die Wärmeregulierung, sondern verursacht auch erhebliche metabolische Kosten. Das Kühlen wacher septischer Patienten erhöht die VO2 um bis zu 60 %. Frösteln fördert auch die kardiovaskuläre und respiratorische Stressreaktion und erhöht die zerebrale Stoffwechselbelastung. Die Vermeidung von Schüttelfrost ist daher ein wesentlicher Bestandteil des Kühlverfahrens. Die Verabreichung eines fiebersenkenden Mittels zur Senkung des Temperatursollwerts vor Beginn der Kühlung ist eine gängige Praxis, scheint aber unwirksam zu sein.

Es wurden pharmakologische und nicht-pharmakologische Maßnahmen zur Behandlung des Zitterns vorgeschlagen. Angesichts der Indikation zur Kühlung treten viele dieser Krankheitsprozesse bei Patienten auf, die bereits eine Form der Sedierung erhalten. Eine leichte Narkose senkt den Schwellenwert für das Zittern und stellt die wirksamste Methode dar, um es zu verhindern und das Ziel der Senkung der VO2 und der kardiovaskulären Belastung zu erreichen. Bei wachen Patienten sollte der Nutzen einer Pyrexie-Behandlung durch Kühlung klar gegen das Risiko einer metabolischen und zerebralen Belastung durch Zittern abgewogen werden, zumal Zittern ohne klinische Manifestation auftreten kann und möglicherweise nur durch VO2-Überwachung festgestellt wird.

Pharmakologische gegenüber nicht-pharmakologischen Methoden

In einer Meta-Analyse von 11 Studien wurden pharmakologische gegenüber nicht-pharmakologischen fiebersenkenden Behandlungen untersucht, wobei die Zieltemperatur und die hämodynamischen Auswirkungen gemessen wurden. Es wurde festgestellt, dass die intravaskuläre Kühlung im Vergleich zur Oberflächenkühlung bessere Ergebnisse bei der Zieltemperatur erzielte, obwohl ein nicht signifikanter Trend zu einer höheren Sterblichkeit bestand. Nur drei kleine Studien bestanden aus einem direkten Vergleich von pharmakologischen und nicht-pharmakologischen Methoden, deren Analyse nicht schlüssig war.

Bei Sepsis verglichen die drei größten RCTs Ibuprofen, Paracetamol und Oberflächenkühlung mit Placebo oder keiner Behandlung. Die maximalen Temperaturunterschiede zwischen den Gruppen betrugen 0,6 °C an Tag 1, 0,9 °C nach 10 Stunden bzw. 1,6 °C nach 12 Stunden. Obwohl diese Daten nicht schlüssig sind, könnten sie darauf hindeuten, dass die Fieberbekämpfung durch Oberflächenkühlung effizienter ist als durch fiebersenkende Mittel.